生长激素（growthhormone，GH）分泌过多，在骨骺闭合之前引起巨人症（gigantism），在骨骺闭合之后导致肢端肥大症（acromegaly）（彩图7-3-1）。同一患者可兼有巨人-肢端肥大症。肢端肥大症也可以是多发性内分泌腺肿瘤（MEN）1型或McCune-Albright综合征的表现之一，或与其他散发性内分泌肿瘤相伴发生。

【病因和发病机制】

生长激素（GH）和（或）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分泌过多的原因主要有垂体性和垂体外性。

1．垂体性占98%，以腺瘤为主（占垂体瘤的25%～30%），生长素瘤70%～80%为大腺瘤。

2．垂体外性异位GH分泌瘤（如胰岛细胞癌）、GHRH分泌瘤（下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌等）。

3．其他疾病体质性巨人症、性腺功能减退症、肾上腺皮质增生症、McCune-Albright综合征等。

垂体肿瘤发生机制不明，可由于兴奋性G蛋白α亚单位发生点突变所致。大多数GH瘤直径＞10mm，约30%肿瘤已伸向鞍外，约30%肿瘤具有侵袭性，如影响骨和硬脑膜，肿瘤还可同时分泌其他激素如PRL、TSH、ACTH等。肿瘤占位亦可导致腺垂体功能减退症。

【临床表现】

（一）巨人症

常始于幼年，生长较同龄儿童明显高大，持续长高直至性腺发育完全，骨骺闭合，身高可达2m或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不发育，骨骺不闭合，可持续加速长高，软组织可表现为面部粗糙、手脚增厚增大。若垂体瘤持续发展可导致腺垂体功能减退，精神不振、全身无力、毛发脱落、性欲减退、生殖器萎缩。过多GH可拮抗胰岛素作用，导致糖耐量减低或糖尿病，多数可因心血管疾病而死亡。

（二）肢端肥大症

发生率每年约3/100万，男女相当，多见于31～50岁。临床表现取决于垂体瘤的大小、发展速度、GH分泌情况以及对正常垂体和邻近组织压迫的影响。肢端肥大症既有GH分泌过多，又可有促性腺激素、TSH、ACTH分泌不足，使功能亢进与减退相混杂。

1．生长激素过度分泌表现①骨骼和皮肤：唇肥厚、鼻唇沟隆起、鼻宽舌大，眉弓和颧骨高突，下颌增大前突，齿间隙增宽，咬合困难。声带粗厚，发音低沉，手脚粗大肥厚，皮肤粗厚、皮脂腺和汗腺分泌亢进（油质感和多汗），可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛，关节活动障碍和僵硬。足跟垫可增厚，肌软弱无力甚至肌痛。②糖代谢：胰岛素抵抗和高胰岛素血症，糖耐量减低（29%～45%）乃至糖尿病（10%～20%），可伴高甘油三酯血症。③骨代谢：肠钙吸收增加致高尿钙和尿结石增加，骨转换增加促进骨质疏松发生。④心血管系统：心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左心室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。⑤生殖系统：如伴有PRL分泌过多，女性表现月经紊乱、溢乳、不育，男性则有性欲减退和阳痿。⑥呼吸系统：可有呼吸道感染、睡眠呼吸暂停综合征、喘鸣和呼吸困难。⑦神经肌肉系统：易怒、多汗、精神紧张、神经肌肉疼痛及腕管综合征等。⑧垂体卒中：垂体GH瘤多为大腺瘤，生长迅速，较多发生出血、梗死或坏死。垂体卒中可自发，也可在垂体放射治疗、颅内压增高、糖尿病等诱因下发作。严重可引起压迫症状，如剧烈头痛、呕吐、视交叉受压引起视野缺损，动眼神经麻痹甚至昏迷。

2．肿瘤压迫表现大的GH瘤压迫正常垂体组织，患者可发生腺垂体功能减退症。垂体瘤还可引起头痛、视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视及下丘脑功能障碍。

【诊断】

肢端肥大症进展缓慢，早期诊断困难。从起病到确诊往往延搁5～10年，诊断主要根据身高、典型面貌、肢端肥大、内脏增大、内分泌代谢紊乱证据和影像学检查异常。24小时GH水平总值较正常值高出10～15倍，GH分泌脉冲数增加2～3倍，基础GH水平增加达16～20倍（正常值＜5μg/L）。葡萄糖负荷（100g）后GH不能降低到正常值（0～5μg/L），可反而升高。IGF-1（正常值＜2.5ng/ml）升高可反映24小时GH分泌总体水平，可作为筛选和疾病活动性指标，也可作为治疗是否有效的指标。TRH、LHRH兴奋试验可有GH反常升高；GHRH、生长抑素不能改变GH水平。下丘脑垂体区CT、MRI对诊断有较大帮助；CT、MRI不仅适用于颅脑病变而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病变。为确定本症患者是否还有腺垂体其他功能异常，需要对全垂体功能及其相应靶腺功能进行评估。

【治疗】

治疗目标：一是解决占位性病变所引起的体征和症状，如头痛、视力改变；二是将GH和IGF-1水平转为正常，尽可能保存腺垂体功能。具体指标：血清IGF-1降为正常，葡萄糖负荷后血GH转为正常（＜10μg/L甚至＜5μg/L）。主要治疗措施包括手术、药物和放射治疗。

（一）手术治疗

应作为首选，经蝶显微外科操作下将肿瘤完全切除。蝶鞍内微腺瘤＜10mm）最适宜手术切除，而大腺瘤（＞10mm）尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。术后基础血浆GH应＜2.5μg/L，葡萄糖负荷后血浆GH应＜1μg/L（可作为治愈标准）。微腺瘤切除后痊愈率可达90%，而大腺瘤则少于50%。手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退。

（二）放射治疗

垂体放射治疗是主要治疗措施之一，可应用于手术之前或之后。放疗的缺点是不能使肿瘤迅速缩小改善视力和减少GH分泌，疗效一般需要2～10年才能显示。放疗经5～10年可导致腺垂体功能减退，尤其是已行垂体手术者。伽玛刀适用于垂体小病变，可防止视交叉、视神经和海绵窦结构的损伤，但其疗效尚待证实。

（三）药物治疗

①多巴胺受体激动剂：常用溴隐亭，可降低血GH、IGF-1和PRL，改善临床症状。一般从小剂量（1.25mg）开始，逐渐增加剂量至20～40mg/d，分次口服，但1/3患者无效。由于此药对GH抑制不完全，停药后可复发，故宜在术后、放疗尚未达效前应用以缓解临床症状。副作用有头晕、乏力、恶心、呕吐、便秘、直立性低血压、幻觉等。长效制剂卡麦角林较溴隐亭疗效更佳，不良反应较少，每周给药一次，剂量每周不超过3.5mg的情况下有效率可达67%，但停药后易复发，如无效或复发者须手术或放射治疗。②生长抑素类似物：奥曲肽50～100μg，一日3次，皮下注射，经数周后可迅速改善多汗、头痛、乏力、感觉异常等临床症状。长期奥曲肽治疗可缩小腺瘤，以便经蝶鞍手术。副作用为恶心、腹部不适、腹泻、脂泻和胆石症等。也可合用多巴胺受体激动剂溴隐亭或培高利特或卡麦角林，使GH和IGF-1达正常值。③生长激素受体拮抗剂：培维索孟可减少IGF-1生成而改善症状，尤其是糖耐量减退和糖尿病，但不能使垂体肿瘤缩小，GH分泌反而可增加。皮下注射10～20mg/d，可与奥曲肽合用。应注意监测肝酶活性，副作用有头痛、感冒综合征、注射部位反应。

【预后】

本症患者预后较差，病残和死亡率较高，与并发症如心血管病、糖尿病、肺疾患和恶性病变增多有关，平均寿命减少10年。