慢性阻塞性肺疾病-并发症、治疗、预后

【并发症】

严重发作时可并发气胸、纵隔气肿、肺不张；长期反复发作或感染可致慢性并发症，如 慢阻肺病、支气管扩张和肺源性心脏病。

【治疗】

虽然目前哮喘不能根治，但长期规范化治疗可使大多数病人达到良好或完全的临床控 制。哮喘治疗的目标是长期控制症状，并最大限度地降低相关风险，包括未来哮喘相关死亡、急性发 作、持续性气流受限和治疗副作用的风险。即在使用最小有效剂量药物治疗的基础上或不用药物，能 使病人与正常人一样生活、学习和工作。

（一）?确定并减少危险因素接触? 部分病人能找到引起哮喘发作的变应原或其他非特异刺激因 素，使病人脱离并长期避免接触这些危险因素是防治哮喘最有效的方法。

（二）?药物治疗1.? 药物分类和作用特点 哮喘治疗药物分为控制性药物和缓解性药物。前者指需要长期使用 的药物，主要用于治疗气道慢性炎症而使哮喘维持临床控制，亦称抗炎药。后者指按需使用的药物， 通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，亦称支气管扩张药。各类药物介绍见表 2-4-2。表 2-4-2? 哮喘治疗药物分类 缓解性药物 控制性药物短效β2 受体激动剂（SABA） 吸入型糖皮质激素（ICS） 短效吸入型抗胆碱药物（SAMA） 联合药物（如 ICS+LABA，ICS+LABA+LAMA） ICS+ 福莫特罗 白三烯调节剂 短效茶碱 长效β2 受体激动剂（LABA，不单独使用） 全身用糖皮质激素 缓释茶碱 抗 IgE 抗体 抗 IL-5 抗体 / 抗 IL-5R 抗体 抗 IL-4R 抗体 抗 TSLP 抗体（1） 糖皮质激素：简称激素，是目前控制哮喘最有效的药物。激素通过作用于气道炎症形成过程 中的诸多环节，如抑制嗜酸性粒细胞等炎症细胞在气道的聚集、抑制炎症因子的生成和介质释放、增 强平滑肌细胞β2 受体的反应性等，有效抑制气道炎症。分为吸入、口服和静脉用药。

1） 吸入：吸入型糖皮质激素（ICS）由于其局部抗炎作用强、全身不良反应少，已成为目前哮喘 长期治疗的首选药物。常用药物有倍氯米松（beclomethasone）、布地奈德（budesonide）、氟替卡松 （fluticasone）等。根据哮喘病情选择吸入不同 ICS 剂量，通常需规律吸入 1～2 周或以上方能起效。 虽然吸入 ICS 全身不良反应少，但少数病人可出现口咽念珠菌感染、声音嘶哑，吸入药后用清水漱1-4篇.indd 35 2024/7/28 10:28:3936第二篇? 呼吸系统疾病口可减轻局部反应和胃肠吸收。长期吸入较大剂量 ICS（＞1 000μg/d）者应注意预防全身性不良 反应。为减少吸入大剂量激素的不良反应，可采用低、中剂量 ICS 与长效β2 受体激动剂、白三烯调 节剂或缓释茶碱联合使用。布地奈德、倍氯米松还有雾化用混悬液制剂，经以压缩空气为动力的 射流装置雾化吸入，起效快，在应用短效支气管扩张剂的基础上，可用于轻、中度哮喘急性发作的 治疗。

2） 口服：常用泼尼松和泼尼松龙。适用于吸入激素无效或需要短期加强治疗的病人。起始 30～60mg/d，症状缓解后逐渐减量至≤10mg/d，然后停用或改用吸入剂。不主张长期口服激素用于维持哮 喘控制的治疗。

3） 静脉：重度或严重哮喘发作时应及早静脉给予激素。可选择琥珀酸氢化可的松，常用量 100～400mg/d，或甲泼尼龙，常用量 80～160mg/d。地塞米松因在体内半衰期较长、不良反应较多，应慎用。 无激素依赖倾向者，可在短期（3～5 天）内停药；有激素依赖倾向者应适当延长给药时间，症状缓解后 逐渐减量，然后改口服和吸入剂维持。

（2） β2 受体激动剂：主要通过激动气道β2 受体，舒张支气管、缓解哮喘症状。分为短效β2 受体 激动剂（SABA，维持 4～6 小时）和长效β2 受体激动剂（LABA，维持 10～12 小时），LABA 又可分为快 速起效（数分钟起效）和缓慢起效（30 分钟起效）两种。

1） SABA：有吸入、口服和静脉三种制剂，首选吸入给药。常用药物有沙丁胺醇（salbutamol）和特 布他林（terbutaline）。吸入剂包括定量气雾剂（MDI）、干粉剂和雾化溶液。主要不良反应有心悸、骨 骼肌震颤、低钾血症等。SABA 应按需间歇使用，不建议单用 SABA 治疗，过度使用 SABA 会增加哮喘 急性发作的风险，在处方 SABA 作为缓解性药物时，需要联合使用 ICS。

2） LABA：与 ICS 联合是目前最常用的哮喘控制性药物。常用 LABA 有沙美特罗（salmeterol）和 福莫特罗（formoterol）。福莫特罗属快速起效的 LABA，也可按需用于哮喘急性发作的治疗。目前常 用 ICS 加 LABA 的联合制剂有：氟替卡松 / 沙美特罗吸入干粉剂、布地奈德 / 福莫特罗吸入干粉剂，二 丙酸倍氯米松 / 福莫特罗气雾剂。特别注意：LABA 不能单独用于哮喘的治疗。

（3） 白三烯调节剂：通过调节白三烯的生物活性而发挥抗炎作用，同时可以舒张支气管平滑肌， 可作为中、重度哮喘的联合治疗用药，尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘病 人的治疗。常用药物有孟鲁司特（montelukast）。不良反应通常较轻微，少数有皮疹、血管性水肿、转 氨酶升高，神经精神症状，停药后可恢复正常。

（4） 茶碱类药物：通过抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的 cAMP 浓度，拮抗腺苷受体，增强呼 吸肌的收缩力以及增强气道纤毛清除功能等，从而起到舒张支气管和气道抗炎作用。

1） 口服：常用药物有氨茶碱和缓释茶碱，常用剂量每日 6～10mg/kg。

2） 静脉：氨茶碱首剂负荷剂量为 4～6mg/kg，注射速度不宜超过 0.25mg/（kg·min），维持剂量为 0.6～0.8mg/（kg·h）。每日最大用量一般不超过 1.0g。 静脉注射茶碱速度过快可引起严重不良反应，甚至死亡。由于茶碱的“治疗窗”窄，有条件的应 在用药期间监测其血药浓度，安全有效浓度为 6～15mg/L。发热、妊娠、小儿或老年，患有肝、心、肾功 能障碍及甲状腺功能亢进者尤需慎用。合用西咪替丁、喹诺酮类、大环内酯类药物等可影响茶碱代谢 而使其排泄减慢，应减少用药量。

（5） 抗胆碱药：通过阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经张力而起到舒张支气管、减少黏液分 泌的作用，但其舒张支气管的作用比β2 受体激动剂弱。分为短效抗胆碱药（SAMA，维持 4～6 小时） 和长效抗胆碱药（LAMA，维持 24 小时）。常用的 SAMA 异丙托溴铵（ipratropine bromide）有 MDI 和 雾化溶液两种剂型。SAMA 主要用于哮喘急性发作的治疗，多与β2 受体激动剂联合应用。少数病人 可有口苦或口干等不良反应。常用的 LAMA 噻托溴铵（tiotropium bromide）是选择性 M1、M3 受体拮 抗剂，作用更强，持续时间更久（可达 24 小时）。LAMA 主要适用于中等剂量或高剂量 ICS+LABA 不 能良好控制的哮喘。ICS+LABA+LAMA 三联复合制剂如茚达特罗 / 格隆溴铵 / 糠酸莫米松吸入粉雾剂、1-4篇.indd 36 2024/7/28 10:28:39第四章? 支气管哮喘37糠酸氟替卡松 / 维兰特罗 / 乌美溴铵干粉剂、倍氯米松 / 福莫特罗 / 格隆溴铵等，重度哮喘病人使用吸 入型三联复合制剂更为方便。

（6） 生物制剂：

①抗 IgE 单克隆抗体（omalizumab）：可阻断游离 IgE 与其效应细胞表面 IgE 受 体的结合。适用于经高剂量 ICS+LABA 联合治疗后症状仍未控制且血清 IgE 水平增高的重度哮喘。

②抗 IL-5 单克隆抗体：如美泊利单抗（mepolizumab），通过阻断 IL-5 的作用，抑制体内嗜酸性粒细胞 增多而治疗哮喘。

③抗 IL-5 受体（IL-5R）单克隆抗体：如贝那利珠单抗（benralizumab），作用于嗜酸 性粒细胞表面的 IL-5Rα，通过抗体依赖的细胞毒作用直接快速地清除嗜酸性粒细胞。

④抗 IL-4 受体 （IL-4R）单克隆抗体：如度普利尤单抗（dupilumab），通过抑制 IL-4 和 IL-13 与 IL-4Rα结合，阻断该信 号通路介导的 Th2 及 ILC2 激活、炎症介质释放、黏液高分泌、嗜酸性粒细胞聚集等反应。

⑤抗 TSLP 单克隆抗体：可直接阻断 TSLP 与其受体结合，下调 2 型细胞因子的释放，抑制 Th2 和 ILC2 介导的免 疫炎症级联反应，有效治疗哮喘气道炎症。目前生物制剂主要推荐用于重度哮喘的附加治疗，建议基 于生物标志物指导生物制剂个体化选择，并预测治疗反应。2.? 急性发作期的治疗 急性发作的治疗目标是尽快缓解气道痉挛，纠正低氧血症，恢复肺功能， 预防进一步恶化或再次发作，防治并发症。

（1） 轻度：经 MDI 吸入 SABA，在第 1 小时内每 20 分钟吸入 1～2 喷。随后可调整为每 3～4 小 时吸入 1～2 喷。在使用 SABA 时应该同时增加控制性药物 ICS 的剂量，增加的 ICS 剂量至少是基础 使用剂量的两倍。如果控制性药物使用的是布地奈德 / 福莫特罗（160μg/4.5μg 规格），则可以直接增 加该药 1～2 吸，但每天不要超过 8 吸。

（2） 中度：吸入 SABA（常用雾化吸入），第 1 小时内可持续雾化吸入。联合应用雾化吸入短效抗 胆碱药、激素混悬液，也可联合静脉注射茶碱类。如果治疗效果欠佳，尤其是在控制性药物治疗的基 础上发生的急性发作，应尽早口服激素，同时吸氧。

（3） 重度至危重度：持续雾化吸入 SABA，联合雾化吸入短效抗胆碱药、激素混悬液以及静脉 茶碱类药物，吸氧。尽早静脉应用激素，待病情得到控制和缓解后改为口服给药。注意维持水、 电解质平衡，纠正酸碱失衡，当 pH＜7.20 且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱。经过上述治疗，临 床症状和肺功能无改善甚至继续恶化，应及时给予机械通气治疗，其指征主要包括：呼吸肌疲劳、 PaCO2≥45mmHg、意识改变（需进行有创机械通气）。此外，应预防呼吸道感染等。 对所有急性发作的病人都应制订个体化的长期治疗方案。

3.? 慢性持续期的治疗 慢性持续期的治疗应在评估和监测病人哮喘控制水平的基础上，定期根 据长期治疗分级方案进行调整，以维持其控制水平。哮喘长期治疗方案分为 5 级。如果 使用该级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。如果哮喘症 状控制且肺功能稳定 3 个月以上，可考虑降级治疗。推荐的药物减量方案如下：通常为首先减少激素 用量（口服或吸入），再减少使用次数（由每日 2 次减至每日 1 次），然后再减去与激素合用的控制性药 物，以最低剂量 ICS 维持治疗直至停药。通常情况下，病人在初诊后 2～4 周回访，以后每 1～3 个月 随访 1 次。出现哮喘发作时应及时就诊，哮喘发作后 2 周～1 个月内进行回访。 对于成人哮喘病人的初始治疗，应根据病人具体情况选择合适的级别，或在两相邻级别之间的建 议选择高的级别，以保证初始治疗的成功率（表 2-4-4）。4.? 免疫疗法 变应原特异性免疫治疗在过敏起主要作用的哮喘中是一种治疗选择。目前有两 种方法：皮下免疫治疗（SCIT）和舌下免疫治疗（SLIT）。对于室内尘螨致敏哮喘（合并过敏性鼻炎）的 病人，可考虑在病情得到控制后添加变应原特异性免疫治疗（AIT），但前提是哮喘达到良好控制，疾 病严重度为轻中度，最好 FEV1＞预计值的 70%。 咳嗽变异性哮喘和胸闷变异性哮喘的治疗原则与典型哮喘相同。 重度哮喘是指使用最高剂量 ICS+LABA 治疗和良好管理触发因素后哮喘仍无法控制或减少高 剂量治疗时哮喘恶化。治疗包括：①首先排除病人治疗依从性不佳，去除诱发因素和治疗共患疾病；

3. 考虑高剂量 ICS+ 福莫特罗或高剂量 ICS+LABA②根据哮喘表型评估结果，考虑给予高剂量 ICS 联合 LABA 或 LAMA 或 LTRA，仍未控制者，或反复 急性发作的病人，建议加用生物靶向药物；③支气管热成形术；④添加低剂量口服糖皮质激素作为最 后治疗手段，需考虑其副作用。

【哮喘的教育与管理】

哮喘病人的教育与管理是提高疗效、减少复发和提高病人生活质量的重 要措施。为每位初诊哮喘病人制订长期防治计划，使病人在医生和专科护士指导下学会自我管理，包 括了解哮喘的激发因素及避免诱因的方法、熟悉哮喘发作先兆表现及相应处理办法、学会在家中自行 监测病情变化并进行评定、重点掌握峰流速仪的使用方法、坚持记哮喘日记、学会哮喘发作时进行简 单的紧急自我处理方法、掌握正确的吸入技术、知道什么情况下应去医院就诊，防止复发、保持长期稳定的方案。

【预后】

通过长期规范化治疗，儿童哮喘临床控制率可达 95%，成人可达 80%。轻症病人容易 控制；病情重，气道反应性增高明显，出现气道重塑，或伴有其他过敏性疾病者则不易控制，若不及时 规范治疗，最终可因反复急性发作危及生命或慢性并发症导致肺功能丧失，或因高剂量药物长期使用 而产生副作用。