【治疗】

根据患者的MICM结果及临床特点进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的治疗方案。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）者应抽血做HLA配型。

（一）一般治疗

1．紧急处理高白细胞血症当循环血液中白细胞数＞200×109/L，患者可产生白细胞淤滞（leukostasis），表现为呼吸困难、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。病理学显示白血病血栓栓塞与出血并存。高白细胞不仅会增加患者早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞＞100×109/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞（M3型一般不推荐），同时给以水化和化疗。可根据白血病类型给予相应的方案化疗，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m2，静脉注射；AML用羟基脲1.5～2.5g/6h（总量6～10g/d）约36小时，然后进行联合化疗。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。

2．防治感染白血病患者常伴有粒细胞减少或缺乏，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间，此时患者宜住层流病房或消毒隔离病房。G-CSF可缩短粒细胞缺乏期，用于ALL，老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验，并迅速进行经验性抗生素治疗。详见本篇第七章。

3．成分输血支持严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持Hb＞80g/L，但白细胞淤滞时不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。血小板计数过低会引起出血，需输注单采血小板悬液。为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应，输血时可采用白细胞滤器去除成分血中的白细胞。为预防输血相关移植物抗宿主病（TA-GVHD），输血前应将含细胞成分的血液辐照25～30Gy，以灭活其中的淋巴细胞。

4．防治高尿酸血症肾病由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水。最好24小时持续静脉补液，使每小时尿量＞150ml/m2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重皮肤过敏，应予注意。当患者出现少尿、无尿、肾功能不全时，应按急性肾衰竭处理。

5．维持营养白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱时。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养

（二）抗白血病治疗

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，主要方法是联合化疗，目标是使患者迅速获得完全缓解（completeremission，CR）。所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原始粒I型+Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5%，M3型原粒+早幼粒≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系正常；无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。

达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和HSCT。诱导缓解获CR后，体内的白血病细胞由发病时的1010～1012降至108～109，这些残留的白血病细胞称为微小残留病灶（MRD）。必须进一步降低MRD，以防止复发、争取长期无病生存（DFS）甚至治愈（DFS持续10年以上）。

1．ALL治疗经过化疗方案的不断优化，目前儿童ALL的长期DFS已经达到80%以上；青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，成人ALL的CR率可达80%～90%，预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。

（1）诱导缓解治疗：长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案是ALL的基础用药。VP方案能使50%的成人ALL获CR，CR期3～8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但需要警惕蒽环类药物的心脏毒性。DVP再加左旋门冬酰胺酶（L-ASP）即为DVLP方案，是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP可提高患者无病生存（DFS），主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及清蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C），可提高部分ALL的CR率和DFS。

（2）缓解后治疗：缓解后的治疗一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式，目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案，定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大，不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性，如高剂量甲氨喋呤（HDMTX）、Ara-C、6-巯基嘌呤（6-MP）和L-ASP。HDMTX的主要副作用为黏膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时甲酰四氢叶酸钙解救。对于ALL（除成熟B-ALL外），即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MTX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行异基因HSCT，ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2～3年，定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HDCTX和HDMTX的方案反复短程强化治疗，长期DFS率已由过去不足10%达现在的50%以上，且缓解期超过1年者复发率很低，故对其进行维持治疗的价值有限。

另外，Ph+ALL在化疗时可以联用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如伊马替尼或达沙替尼）进行靶向治疗。采用化疗联合TKIs对Ph+ALL进行诱导治疗，CR率可以提高至90%～95%。异基因HSCT联合TKIs的治疗也可使无事件生存率（EFS）进一步提高。

“庇护所”白血病的预防是AL治疗必不可少的环节，对ALL尤为重要。CNSL的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程。CNSL的防治措施包括颅脊椎照射、鞘内注射化疗药（如MTX、Ara-C、糖皮质激素）和（或）高剂量的全身化疗药（如HDMTX、Ara-C）。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应如认知障碍、继发肿瘤、内分泌受损和神经毒性（如白质脑病）限制了其应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注化疗预防CNSL发生，而颅脊椎照射仅作为CNSL发生时的挽救治疗。对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。

复发指CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞＞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见，此时可选择原诱导化疗方案或含HDAra-C的联合方案或者新药进行再诱导治疗。但ALL一旦复发，不管采用何种化疗方案，总的二次缓解期通常短暂，长期生存率低。髓外复发以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。

HSCT对治愈成人ALL至关重要。allo-HSCT可使40%～65%的患者长期存活。主要适应证为：①复发难治ALL；②CR2期ALL；③CR1期高危ALL：如细胞遗传学分析为Ph+、亚二倍体者；MLL基因重排阳性者；WBC≥30×109/L的前B-ALL和WBC≥100×109/L的T-ALL；获CR时间＞4～6周；CR后在巩固维持治疗期间MRD持续存在或仍不断升高者。详见本篇第二十章。

2．AML治疗近年来，由于强化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML患者的预后有很大改善，约30%～50%的患者可望长期生存。

（1）诱导缓解治疗：①AML（非APL）：采用蒽环类药物联合标准剂量Ara-C（即3+7方案）化疗，最常用的是IA方案（I为IDA，即去甲氧柔红霉素）和DA方案，60岁以下患者的总CR率为50%～80%。在好的支持治疗下，IDA12mg/（m2·d）的IA方案与DNR90mg/（m2·d）的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉酯碱（HHT）替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML，CR率为60%～65%。HA与DNR、阿克拉霉素（Acla）等蒽环类药物联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量，但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Ara-c联合蒽环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻患者的DFS。1疗程获CR者DFS长，2个标准疗程仍未获CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。②APL:多采用全反式维A酸（ATRA）+蒽环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有t（15；17）（q22；q12）/PML-RARA的APL细胞分化成熟，剂量为20～45mg/（m2·d）。小剂量砷剂作用于PML能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡。ATRA+蒽环类的基础上加用砷剂（如三氧化二砷，ATO）能缩短达CR时间。不能耐受蒽环类药物者采用ATRA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征（differentialsyndrome），初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生，其机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现，应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧、利尿，可暂停ATRA。除分化综合征外，ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等；ATO的其他不良反应有肝功能损害、心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者可输注血小板、新鲜冰冻血浆和冷沉淀。

（2）缓解后治疗：其特点如下：①AML的CNSL发生率不到3%，对初诊WBC≥100×109/L、伴髓外病变、M4/M5、伴t（8；21）或inv（16）的患者，应在CR后做脑脊液检查并鞘内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛查。而APL患者CR后至少预防性鞘内用药3次。②AML（非APL）比ALL治疗时间明显缩短。③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及砷剂等药物交替维持治疗近2年。

年龄小于60岁的AML患者，根据表6-9-3的危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选allo-HSCT；预后良好组（非APL）首选大剂量Ara-C为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT；预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组患者均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗，若初诊时白细胞≥100×109/L，则按预后不良组治疗。因年龄、并发症等原因无法采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成的化疗方案轮换巩固维持，但仅约10%～15%患者能长期生存。

HDAra-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。

（3）复发和难治AML的治疗：可选用：①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量阿糖胞苷组成的联合方案；③HSCT；④临床试验：如耐药逆转剂、新的靶向药物、生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行HSCT。复发的APL选用ATO±ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT或砷剂（不适合移植者）巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。

3．老年AL的治疗多数大于60岁的AL患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者，更应强调个体化治疗。