病例简介
患者女性，23岁，因发作性点头伴双上肢上抬21年，伴发作性头痛、呕吐2年入院。患者为第 5 胎第 5 产，足月顺产。出生体重 4 kg，出生3个月发现患者喂养困难，6个月发现患者经常发笑。2岁开始出现发作性点头伴四肢（尤以双上肢）阵挛性抽动、意识丧失，多在睡眠期间出现，一般持续数十秒至几分钟，可自行缓解，初始发作频率10～20次/月，经多种抗癫痫药物治疗无效，随年龄增长癫痫发作逐年减少，近年1～2次/月。近两年来经常出现失眠、头痛、呕吐。每次在静脉注射“安定”后头痛症状立即缓解。患者在幼年时期即开始表现为孤僻，很少与人交流。1 岁始叫“爸”或“妈”，语言进步缓慢。经常无缘由地微笑，邻居称之为“笑妹”。月经周期极不规则，2～6个月一次月经。便秘明显，6～15天大便1次。

查体
上唇突出，舌体肥大，嘴大。门牙突出、牙间隙扩大。眼距略宽，双侧角膜呈圆锥样。枕部扁平。不能对答，有较多肢体语言。脊柱侧弯，行走时向右歪斜。神清，四肢肌力、肌张力大致正常，未引出病理反射，脑膜刺激征阴性。智力检查无法配合。
辅助检查
胸片显示脊柱右侧弯，头颅MR检查未见异常。视频脑电监测捕获头痛发作时左侧半球高频快波，主要集中F7、T3和T5。癫痫发作1次捕获四肢阵挛性抽动1次，癫痫发作类型为肌阵挛发作，与头皮脑电呈明显的锁时关系。染色体检查正常，未检测出明显与Angleman综合征有关的分子缺陷。
家族史
患者四姐，幼儿时有喂养困难。1岁起经常无缘由地微笑，5～6岁停止。在无任何避孕措施下，结婚3年从未怀孕，内分泌检查显示睾酮为正常值上限的3倍。查体除脊柱侧弯外未见异常。
患者三姐，幼儿时也有喂养困难。1岁左右起经常无缘由地微笑，上学后停止。17岁时因经常有抑郁、攻击行为和自杀倾向，曾在外院诊断为“精神分裂症”，经过治疗后痊愈。查体除脊柱右侧弯外未见异常。
患者母亲查体除轻度脊柱右侧弯外未见异常。患者还有大姐、二姐因喂养困难送与他人，无追踪。

分析1 复杂的遗传学机制
Angleman综合征（Angelman syndrome，AS)为临床少见病，国外统计发病率约为1/15 000，而国内较少报道。其临床表现复杂多样，遗传机制特别复杂，绝大多数为散发病例。1987年，Magenis发现AS患者是由于母系来源的15q11-q13缺失导致的异常。随后的研究发现AS分子缺陷类型复杂，主要包括：
（1）约70%的患者是由于15q11-q13 缺失引起的，而且存在这种缺失的染色体源自于患者的母亲，如果存在同样缺失的15 号染色体来自于父亲，则为临床表现完全不同的 Prader-Willi 综合征，其根本原因是该区域内相关基因分别为父源和母源印记基因所致。
（2） UBE3A 基因编码一种与蛋白退变有关的遍在蛋白连接酶，该基因位于 15q11-q13 区域内，在脑组织呈母源特异性表达（遗传印记），该基因的突变是约20% AS 患者的致病原因。
（3）约5% AS 患者是由于位于 15q11-q13 内的印记中心发生了突变，即印记突变，使得印记区域（15q11-q13）呈现异常 DNA 甲基化和表达所致。
（4）约2% AS 患者的一对15 号染色体没有结构上的异常，但均来自于父亲，即父源单亲二倍体是这部分患者的遗传基础。值得注意的是，大约10%具有经典AS表型特征患者目前的患病基因机制未知。

分析2 三类临床表现
AS的临床表现复杂多样。2006年欧洲的诊断指南认为，根据症状出现的频率可将其分为三类：（1）100%出现的症状：发育迟缓、运动和平衡障碍、微笑面容和言语障碍；（2）经常出现的症状（80%）：头围较小、癫痫和异常脑电图(肌阵挛发作，锁时现象)；（3）其他伴随症状（20%~80%）：枕骨扁平、脊柱侧弯、圆锥角膜、喂养障碍、便秘、怕热、睡眠障碍、肥胖等。

分析3 多个疑问需进一步研究
本例患者虽然基因学检查未能发现与AS相关的分子缺陷，但根据其典型的临床表现，也可作出AS的临床诊断。AS患者特征性的肌阵挛发作形式在诊断中的价值较高。
患者的两个姐姐出现明显的脊柱侧弯，一个有突出的内分泌障碍，另一个有明显的精神疾病，患者母亲除轻度的脊柱侧弯外未见其他异常。共同的症状是程度不一的脊柱右侧弯。脊柱侧弯能否作为两位姐姐患Angleman综合征的诊断标准？为何除脊柱侧弯外不表现其他症状？微笑面容为何在两位姐姐的发育过程中逐渐消失而表现出其他症状？是否是由于分子缺陷类型不同造成的？这些问题均有待于进一步研究。

分析4 产前诊断意义重大
目前，AS缺乏有效的治疗方法。本病例经明确诊断后，给予吡拉西坦（脑复康0.4 g，3次/日）治疗后头痛未再发作，经颅磁刺激治疗后睡眠明显改善，其机制不明。
由于母亲下次生育的再发风险比群体发病率高，同时通过绒毛取样、羊膜腔穿刺、脐血管穿刺采集胎儿材料可以进行产前诊断。从优生优育的角度来看，尽早诊断对于避免再次生育同病患儿和患者本人今后的生育具有指导作用。