医学界对于肿瘤个体化治疗的探索从来也没有停息过。上世纪90年代后期，两种针对特定生物标志物的抗肿瘤药物利妥昔单抗和伊马替尼研发成功，分别给B细胞淋巴瘤/白血病以及慢性粒细胞性白血病的疗效带来质的飞跃。从此抗肿瘤的全身治疗不再只有化疗这种“杀敌一千、损己八百”的唯一选择。医学界对于采用个体化的方法攻克实体瘤报以了极大的热情。

吉非替尼揭开晚期NSCLC治疗新篇章
人们早已熟知EGFR/HER家族在乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等一系列实体瘤中存在异常的表达。针对蛋白表达的一些抗体类药物不久就在乳腺癌和结直肠癌治疗中取得了进展。随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（阿斯利康，易瑞沙）的问世，由于其具有口服方便、耐受性好的特点，在晚期NSCLC的治疗方面被寄予厚望。该药物在研发初期就被发现对某些用药患者疗效引人瞩目。这些患者常常是病理类型为腺癌（包括肺泡细胞癌）、不吸烟或少量吸烟的亚裔。然而传统的EGFR蛋白表达或EGFR基因拷贝数（FISH+）未被证实与该药物的疗效相关。
2004年，美国Lynch等从9例对吉非替尼有显著疗效的患者的肿瘤组织中发现其中8例存在EGFR基因的突变，主要为19外显子的缺失突变和21外显子的点突变。就在同一年，为美国NCI工作的Paez等报告了类似的发现。相关的文献分别发表在国际顶尖的《新英格兰医学杂志》和《科学》杂志上。很快，日本、台湾和中国大陆以及欧美专家从回顾性研究中发现，具有此类基因突变的患者对吉非替尼非常敏感，不但缓解率可高达60%~70%，远高于标准的含铂两药化疗，而且患者的生存期较长，可达2年左右。 自此，对于晚期NSCLC个体化治疗的探索有了突破性的进展。

三项研究证据“给力”吉非替尼获益优势
EGFR基因突变是否是亚裔肺癌患者的普遍特征？怎样才能最快地收集足够的患者资料，用于随机对照的验证性研究？有EGFR基因突变的晚期NSCLC患者，使用吉非替尼疗效和安全性如何？靶向药物与化疗对具有不同的生物标志物的患者疗效如何？面对这些问题，一系列重要的临床研究拉开了帷幕。
从实践中发现，腺癌、不吸烟或少量吸烟或亚裔患者的EGFR基因突变率较高。因此，在香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授和日本大阪京畿大学医学院的Masahiro Fukuoka教授牵头，在亚洲9个国家和地区，87家临床中心中开展了一项名为“易瑞沙泛亚洲研究”（Iressa Pan Asian Study，IPASS）的临床试验。该研究入组了具有上述临床特征的未经化疗的患者，随机给予吉非替尼或紫杉醇/卡铂标准化疗，主要研究终点为肿瘤无进展生存期。该研究历经1年半，总计入组1217例患者。于2008年的ESMO大会报告了主要结果。
结果显示，在IPASS研究人群中EGFR基因突变率达59.7%。在突变患者中，吉非替尼可取得比含铂两联化疗更为优异的疗效（客观缓解率：71.2% vs. 47.3%， PFS：HR=0.48），差异有统计学意义（图1、2）。

这项研究结果得到了国际社会的高度评价，英国 Thatcher教授表示：“首次有一种药物，用于一线治疗时优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能得到更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心” 。大会主办方呼吁，从此NSCLC应当分为EGFR突变肺癌和其他类型，今后任何新设计的NSCLC临床研究都需在入选条件中定义符合入组条件患者的EGFR基因突变状态。
此后，这项研究得到了另外两项全部入组EGFR基因突变患者的日本一线治疗研究的支持。更多的研究结果显示，吉非替尼用于有EGFR基因突变的患者，不但能带来影像学上显著的肿瘤控制，更能显著改善患者的生活质量。突变患者使用吉非替尼作为一线治疗，可获20~30个月的中位生存。

欧洲批准吉非替尼进入一线治疗
次年，吉非替尼主要依靠这三项来自亚洲的临床研究的成果获得了欧盟EMEA的批准，在欧洲上市。在欧盟肿瘤药物审批的历史上，这又是一个史无前例的突破。可以肯定地说，无论从学术研究和药物注册审批的角度，吉非替尼及其相关的针对EGFR基因突变的研究，在晚期NSCLC的治疗发展史上都具有里程碑式的意义。

展望
随着吉非替尼的成功研发，在晚期NSCLC的生物标志物方面的研究仍在继续深入。ELM-4-ALK融合基因和MET被认为是下一波的突破点。人们拭目以待，展望晚期NSCLC的全身治疗能达到因人施药的水平，这部分患者的生存将能以3年、5年甚至10年来计量，甚至像高血压、糖尿病那样的慢性病一样，实现长期带瘤生存。