【诊断和鉴别诊断】

凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于2%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL，应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征／骨髓增生性肿瘤。其他需要鉴别的疾病如下。

（一）其他原因引起的脾大

血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。

（二）类白血病反应

常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。

（三）骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×109/L。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。部分患者存在JAK2V617F基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

慢性髓系白血病【治疗】

CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期（统称进展期）则预后不良。

CMLCP的治疗如下。

（一）细胞淤滞症的紧急处理

见本章第二节，需并用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的CP患者，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。

（二）分子靶向治疗

第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，IM）为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM也能抑制另外两种酪氨酸激酶：c-kit和PDGF-R（血小板衍生的生长因子受体）的活性。8年无事件生存率达81%，总体生存率（overallsurvlval，OS）可达85%。完全细胞遗传学缓解率83%，且随治疗时间延长疗效提高。IM需要终身服用，治疗剂量400mg/d。治疗期间应定期检测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，据此调整治疗方案。可发生白细胞、血小板减少和贫血的血液学毒性以及水肿、肌痉挛、腹泻、恶心、肌肉骨骼痛、皮疹、腹痛、肝酶升高、疲劳、关节痛和头痛等非血液学毒性。随意减、停药物容易产生BCR-ABL激酶区的突变，发生继发性耐药。使用IM的患者约10%～15%出现疾病进展。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关。针对IM治疗的评价和调整需要根据患者对药物的反应作出。CML治疗反应定义及疗效标准详见表6-9-5和表6-9-6。治疗目标为18个月内获得完全细胞遗传学反应（CCyR）。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。

表6-9-5CMLCP的治疗反应定义

表6-9-6我国IM疗效标准

IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析，治疗失败的患者可以选用第二代TKI，也可以进行异基因造血干细胞移植，对于具有T315I突变的CML患者，不适合TKI治疗，宜立即行异基因造血干细胞移植或参加临床试验。

（三）干扰素

干扰素（interferon-α，IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不适合TKI和allo-HSCT的患者。常用剂量300万～500万U/（m2·d）皮下或者肌肉注射，每周3～7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷合用，阿糖胞苷常用剂量10～20mg/（m2·d），每个月连用10天。CCyR率约为13%，但有效者10年生存率可达70%，约50%的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。

（四）其他药物治疗

1．羟基脲（hydroxyurea，HU）细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20×109/L左右时，剂量减半。降至10×109/L时，改为小剂量（0.5～1g/d）维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP患者中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有并发症、TKI和IFN-α均不耐受的患者以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。

2．其他药物包括阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、高三尖杉酯碱（homoharringtonlne，HHT）、砷剂、白消安等。

（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）

是唯一可治愈CML的方法。随着移植技术的进步，CP患者全相合allo-HSCT术后5年OS可达80%，allo-HSCT治疗CMLCP的治疗相关死亡率已经下降到10%以下。但由于allo-HSCT相关毒性，自IM应用以来，患者如有移植意愿以及具备以下条件，方考虑选择allo-HSCT：新诊断的儿童和青年；依据年龄、脾脏大小、血小板计数和原始细胞数等综合的疾病进展风险预测可能性高者，并具有全相合供者的年轻患者；TKI治疗失败或者不耐受的患者。

进展期CML的治疗如下。

AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后，需要评估患者的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL的突变。AP患者，如果既往未使用过TKI治疗，可以采用加量的一代或者二代TKI（IM600～800mg/d或尼洛替尼800mg/d或达沙替尼140mg/d）使患者回到CP，立即行allo-HSCT治疗。BC患者，明确急变类型后，可以在加量的TKI基础上，加以联合化疗方案使患者回到CP后，立即行allo-HSCT治疗。Allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行亲缘单倍体移植。移植后需辅以TKI治疗以减少复发，并可以行预防性供体淋巴细胞输注以增加疗效。移植后的复发可以通过供体淋巴细胞输注联合或不联合TKI治疗重新获得缓解。

进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果，TKI可以改善移植预后。有报道称TKI联合allo-HSCT治疗进展期CML，3年OS达59%。

除allo-HSCT外，进展期CML还可采用单用TKI，联合化疗，干扰素治疗或其他治疗，疗效有限且不能持久。