1．慢性肾衰竭进展的机制尚未完全阐明，目前认为进展的机制可能与以下因素有关。

（1）肾单位高滤过：研究认为慢性肾衰竭时残余肾单位肾小球出现高灌注和高滤过状态是导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失的重要原因。高灌注和高滤过刺激肾小球系膜细胞增殖和基质增加；损伤内皮细胞和增加血小板集聚；导致微动脉瘤形成；引起炎性细胞浸润、系膜细胞凋亡增加等，因而肾小球硬化不断发展，肾单位进行性丧失。

（2）肾单位高代谢：慢性肾衰竭时残余肾单位肾小管高代谢状况，是肾小管萎缩、间质纤维化和肾单位进行性损害的重要原因之一。高代谢引起肾小管氧消耗增加和氧自由基增多，小管内液Fe2+的生成和代谢性酸中毒引起补体旁路途径激活和膜攻击复合物（C5b-9）的形成，均可造成肾小管–间质损伤。

（3）肾组织上皮细胞表型转化的作用：在某些生长因子（如TGF-β1）或炎症因子的诱导下，肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞（如包曼囊上皮细胞或足细胞）、肾间质成纤维细胞等均可转分化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MyoF），在肾间质纤维化、局灶节段性或球性肾小球硬化过程中起重要作用。

（4）细胞因子和生长因子的作用：慢性肾衰竭肾组织内一些细胞因子和生长因子（如TGF-β1、白细胞介素-1、单个核细胞趋化蛋白-1、血管紧张素Ⅱ、内皮素-1等）参与了肾小球和肾小管间质的损伤过程，并对细胞外基质（ECM）的产生起重要的促进作用。某些降解细胞外基质的蛋白酶如基质金属蛋白酶（MMP）表达下调，金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）、纤溶酶原激活抑制物（PAI-I）等表达上调，在肾小球硬化和肾间质纤维化过程中也起重要作用。

（5）其他：在多种慢性肾病动物模型中，均发现肾脏固有细胞凋亡增多与肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化有密切关系，提示细胞凋亡可能在慢性肾衰竭进展中起某种作用。此外，醛固酮增多也参与肾小球硬化和间质纤维化的过程。

2．尿毒症症状的发生机制虽然血清尿素氮和肌酐水平被用于评价肾小球滤过功能，但这两种分子本身与尿毒症症状和体征无关。尿毒症症状及体内各器官系统损害的原因主要有：①肾脏排泄和代谢功能下降，导致水、电解质和酸碱平衡失调，如水、钠潴留，高血压，代谢性酸

中毒等；②尿毒症毒素（uremictoxins）的毒性作用；③肾脏的内分泌功能障碍，如促红细胞生成素（EPO）分泌减少可引起肾性贫血、骨化三醇[1，25-（OH）2D3]产生不足可致肾性骨病。另外，持续炎症状态、营养素（如必需氨基酸、水溶性维生素、微量元素等）的缺乏也可引起或加重尿毒症的症状。

尿毒症毒素是由于功能肾单位减少，不能充分排泄体内代谢废物或降解某些激素、肽类等而在体内蓄积并引起各种症状和体征的物质。尿毒症毒素可分为小分子物质（分子量＜500道尔顿）、中分子物质（分子量500～5000道尔顿）和大分子物质（分子量＞5000道尔顿）三类，其中小分子物质以尿素氮最多，其他如胍类（如甲基胍、琥珀胍酸等）、各种胺类、酚类等均可在体内蓄积，引起临床症状。中分子物质的蓄积与慢性肾衰竭远期并发症相关，如尿毒症脑病、内分泌紊乱、细胞免疫功能低下等。甲状旁腺激素（PTH）是最常见的中分子物质，可引起肾性骨营养不良、软组织钙化等。大分子物质如核糖核酸酶、β2微球蛋白、维生素A等也具有某些毒性。此外，晚期糖基化终产物、终末氧化蛋白产物和氨甲酰化蛋白质、氨甲酰化氨基酸等，也是潜在的尿毒症毒素。