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抑郁症治疗成败的相关因素
北京张博士医考临床执业医师考试辅导之——抑郁症治疗成败的相关因素
北京张博士医考张银合博士携全体优秀老师助大家考试顺利通过！
目前研究显示，抑郁症是多个易患基因和环境因素相互作用的产物。抑郁症不仅是一种慢性的、复发性疾病，还可能是一种进展性疾病，持续脑内功能改变会促使结构也发生相应的变化。抑郁症不仅与脑内神经环路改变有关，还与内分泌、免疫和自主神经功能的变化有关。
抑郁症可能不是一个简单的综合征，而是一组复杂的疾病，涉及脑与躯体不同水平的改变，因此增加了治疗的难度。我们将从阻碍抑郁症患者获得更好治疗的原因，以及如何成功治疗两个方面，以整体、综合的观点来阐述抑郁症。
一、阻碍抑郁症患者获得更好治疗结果的原因
1.残留症状：抑郁症患者理想的治疗目标是达到临床治愈和功能复原，但目前抑郁症的治疗结果并不理想。抑郁症序贯治疗 （sequenced treatment alternatives to relieve Depression，STAR* D） 研究显示，抗抑郁药治疗 12 周后，采用自评抑郁症状快速清单 （Quick Inventor of Depressive Symptom，Self Report） 评估，只有 1/3 的患者达到临床治愈，2/3 的患者依然存在轻度、中度、重度抑郁残留症状。
残留症状包括睡眠障碍，悲伤情绪，食欲或体质量问题，注意力集中困难，精力不足，疲乏，自杀观念等。STAR * D 研究显示，残留症状是抑郁症患者治疗效果不理想的原因之一。其他研究显示，残留症状数目越多，累积复燃的概率越大。
2.既往发作次数：治疗结局不仅与残留症状有关，还与既往抑郁发作次数有关。残留症状和既往抑郁发作次数越多，最终治疗结局越差。通常，人们认为临床治愈 （remission） 等于痊愈（recover）。然而，临床治愈并不等于完全没有症状。
一项为期 3 年、对初级保健机构患者（267 例）进行的前瞻性研究显示，抑郁发作期常见的症状包括：认知问题 （94%），精力缺乏（90%），睡眠问题（85%）；在抑郁发作期间，对于部分临床治愈患者，症状没有完全消失，最常见的症状仍然是认知问题（44%），精力缺乏（35%） 和睡眠问题（39%）。
而这种认知问题，可以通过抗抑郁药治疗有所改善。另有研究显示，即使是达到完全临床治愈的患者，平均依然存在 2 个残留症状。可见，完全消除抑郁症状应该是医生为之努力奋斗的目标。
3. 躯体症状及个体差异：抗抑郁药治疗抑郁症的躯体症状并非同样有效。Greco 等对 SSRIs 的临床试验显示，在最初治疗的 4 周内，不同药物治疗患者的躯体症状疗效不同，而 4 周后的疗效类似。提示医生应该在最初治疗的 4 周内，积极治疗患者的躯体症状，以防躯体症状持续存在影响患者的治疗信心。
此外，患者对抗抑郁药反应的个体差异很大。Power 等对抑郁症患者进行了 12 周抗抑郁药治疗，用生长混合模型对患者的同质性进行了分类。结果显示，短暂有效者占 1%，无效者占 16%，有效者占 73%，明显有效占 10%.可见，抑郁症患者治疗的个体差异很大，提示抑郁症具有复杂的病理生理机制。
二、如何界定抑郁症的成功治疗
有效治疗后，抑郁症患者从微观到宏观均可能产生一系列病理生理方面的变化。
1.细胞及亚细胞水平的变化：脑内主要的单胺神经递质通路包括去甲肾上腺素 （norepinephrine，NE）、5-HT 和多巴胺通路，分布在皮质和皮质下的脑区。神经递质之间共同协助完成单胺类递质系统的生理功能。
Sheline 等研究显示，经过 6 周抗抑郁药治疗，抑郁症患者脑脊液内 5-HT 和 NE 代谢物五羟吲哚乙酸和 3- 甲基 4- 羟基苯乙二醇的水平均明显低于治疗前。Juric 等的体外动物实验显示，单胺类递质能够调节啮齿类动物星形胶质细胞的脑源神经营养因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF） 合成。
BDNF 主要产生于大脑和小脑的星形胶质细胞。加入单胺类神经递质 4h 后，观察大鼠大脑和小脑星形胶质细胞内 BDNF 的合成情况。结果显示，加入 NE 后，BDNF 水平较基线提高约 4 倍，而加入 5-HT 和多巴胺，BDNF 水平比基线升高约 2 倍。由于 BDNF 代表了神经可塑性，有研究显示，BDNF 升高与抑郁症的改善有关，有的研究则并不支持这一观点。
为评价 BDNF 水平是否与抑郁症改善相关，Brunoni 等对 BDNF 与抑郁症的关系进行了系统综述，结果显示，抗抑郁药治疗后，抑郁症患者的 BDNF 水平明显增高。此外，BDNF 水平的变化与抑郁量表分数的改善明显相关，提示 BDNF 水平的改变与抑郁症患者的临床变化明显相关，支持抑郁症的改善与神经可塑性的改变有关。我国学者的研究也支持这一结论。
2.神经内分泌、自主神经和免疫系统失调的变化：几项 Meta 分析均显示，抑郁症与炎性反应增加有关，如抑郁症患者的白细胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）、C- 反应蛋白 （C-reaction protein，CRP）、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-a） 增高。经过有效的抑郁药治疗，可以减轻炎性反应。
0 ' Brien 等研究显示，经抗抑郁药治疗达到情绪正常时，抑郁症患者 TNF-α和 IL-6 水平下降，与对照组水平相当。此外，抗抑郁药治疗对抑郁症患者的交感神经活动也有一定影响。如 Barton 等研究显示，在静息状态下，一些抑郁症患者去甲肾上腺素的释放是低水平的（低于中位数 352 ng/min），另一些患者去甲肾上腺素的释放则是高水平的 （高于中位数 325 ng/min）。
经过 12 周 SSRIs 治疗后，高释放组的 NE 释放下降，而低释放组则治疗前后差异无统计学意义，提示抗抑郁治疗可以降低高水平 NE 患者的交感神经活动。
3.相关受累脑区结构的改变：延迟治疗可能会导致海马体积下降。Arnone 等研究显示，未治疗抑郁症状的持续时间与双侧海马的灰质体积下降相关。而海马体积的变化对随后治疗效果有一定预测作用。Frodl 等对住院抑郁症患者随访研究 3 年，结果显示，人院时海马体积缩小的患者，抗抑郁药治疗的疗效欠佳；而人院时海马体积正常的患者，则对抗抑郁药的疗效较好。
Li 等观察了抑郁症患者和健康对照的结构影像和认知功能。结果显示，未达到临床治愈患者的丘脑灰质体积小于健康对照组，延迟言语回忆分数低于健康对照组。丘脑灰质体积越小，延迟言语回忆分数越低。达到临床治愈和未达到临床治愈者背外侧前额叶皮质 （dorsal lateral pre-frontal cortex，DLPFC） 灰质体积的下降与抑郁量表评分有关，DLPFC 灰质体积越低，抑郁量表评分越高。
Arnone 等研究显示，与健康对照或达到稳定临床治愈的抑郁症患者相比，急性期抑郁症患者双侧海马、海马旁回、梭状回和颞下回的灰质体积缩小。以海马旁回为例，急性抑郁症患者海马旁回灰质体积比健康对照缩小 24%- 29%，而比稳定临床治愈的抑郁症患者下降 17%-27%.
经过 8 周 SSRIs 抗抑郁药治疗后，再次行 MRI 扫描发现，双侧海马灰质体积均增加（左侧增加 2%，右侧增加 2.4%）。可见，抑郁症导致的大脑结构的改变，经过治疗可以恢复。Frodl 等对抑郁症患者进行的 3 年前瞻性研究显示，与达到临床治愈的抑郁症患者相比，未达到临床治愈患者灰质密度下降的脑区主要集中在前扣带回、背内侧前额叶皮质、DLPFC、海马及左侧杏仁核。
三、影响抑郁症成功治疗的因素
1.延迟治疗可以影响抑郁症的治疗结局：Altamura 等对抑郁症患者进行了 4 年随访。他们将患者分为 2 组，一组未治疗时间 （duration of untreated illness.DUI）≤12 个月，另一组 DUI> 12 个月。DUI 是指从首次抑郁发作到第 1 次使用恰当抗抑郁药治疗的时间间隔。研究结果显示，在 4 年的随访观察期，DUI> 12 个月的患者复发次数明显高于 DUI≤12 个月的患者。可见，未治疗的时间越长，抑郁症患者越容易复发。提示抑郁症患者一旦发现，应尽早给予恰当的治疗。
2.患者的治疗偏好能够预测治疗结局：Kocsis 等的关于奈法唑酮药物治疗、认知行为心理治疗及 2 种治疗模式的结合对 429 例抑郁症患者的大型多中心研究显示，患者偏好能强烈预知治疗 12 周后的结局。如果患者随机分配到自己偏好的治疗模式组，他们的治疗效果会更好。如患者喜欢药物治疗，且被随机分配到药物治疗组，则 12 周后临床治愈率达 45.5 %.
反之，如患者喜欢药物治疗，却被分配到心理治疗组，则临床治愈率只有 7.7%.如患者偏爱心理治疗，且被分配到心理治疗组，则临床治愈率高达 50%.反之，如偏爱心理治疗，却被分配到药物治疗组，则临床治愈率只有 22. 2%.提示对抑郁症患者的成功治疗，不仅仅取决于医生，也与患者的治疗偏好有关。
3.未获得临床治愈的风险：研究显示，抑郁症患者如果未获得临床治愈，那么将会导致共病增多，生活质量下降，残留症状增多，复燃风险增加，灰质体积下降，社会功能损害。Thase 等对抑郁症患者认知行为治疗结束后随访观察 12 个月，结果显示，达到临床治愈患者的复发风险明显低于未达到临床治愈的患者。
Romera 等采用社会和职业功能评价量表对抑郁症患者达到临床治愈的重要性进行了研究，结果显示，无论基线、3 个月还是 6 个月时，部分临床治愈患者的功能情况均低于完全临床治愈的患者。
Farabaugh 等研究显示，与未达到临床治愈的患者相比，获得临床治愈的抑郁症患者的躯体症状在 1 周内改善的比例明显增加。可见，早期改善抑郁症患者的躯体症状，能够预测患者获得临床治愈的可能性增大。提示如果抑郁症患者的躯体症状明显，应该积极选用能够快速改善躯体症状的抗抑郁药，如度洛西汀等 SNRIs 类药。
有研究显示，度洛西汀治疗抑郁症患者，躯体疼痛症状减轻 50% 或以上的患者，获得临床治愈的比例明显高于躯体疼痛症状改善小于 50% 的患者。Thase 等汇总 6 项研究的数据显示，如果以全体抑郁症患者为观察对象，度洛西汀和 SSRIs 获得的临床治愈率的差异无统计学意义。
但当把抑郁症患者按严重程度分为轻度和重度后，再进行分析显示，对于严重的抑郁症患者，度洛西汀获得的临床治愈率明显高于 SSRIs 组和安慰剂组。
综上所述，理解抑郁症治疗成败的相关因素可能有助于及早、有效改善抑郁症的临床症状，消除残留症状，达到临床治愈，最大限度降低将来脑部结构发生变化的风险，纠正受累的神经内分泌、神经免疫和自主神经功能的损害。从而可能有利于抑郁症患者的功能恢复，减少复发风险。
志谢美国南卡罗来纳大学医学院神经和精神病学及行为科学系 Vladimir Maletic 教授在综述内容上的指导及文献查找的支持
文章摘自《中华精神科杂志》2014 年 8 月第 47 卷第 4 期 P247-248
文章作者：邵春红 施慎逊「张博士医考www.guojiayikao.com整理，如有转载，请注明出处」
北京张博士医考张银合博士携全体优秀老师助大家考试顺利通过！
目前研究显示，抑郁症是多个易患基因和环境因素相互作用的产物。抑郁症不仅是一种慢性的、复发性疾病，还可能是一种进展性疾病，持续脑内功能改变会促使结构也发生相应的变化。抑郁症不仅与脑内神经环路改变有关，还与内分泌、免疫和自主神经功能的变化有关。
抑郁症可能不是一个简单的综合征，而是一组复杂的疾病，涉及脑与躯体不同水平的改变，因此增加了治疗的难度。我们将从阻碍抑郁症患者获得更好治疗的原因，以及如何成功治疗两个方面，以整体、综合的观点来阐述抑郁症。
一、阻碍抑郁症患者获得更好治疗结果的原因
1.残留症状：抑郁症患者理想的治疗目标是达到临床治愈和功能复原，但目前抑郁症的治疗结果并不理想。抑郁症序贯治疗 （sequenced treatment alternatives to relieve Depression，STAR* D） 研究显示，抗抑郁药治疗 12 周后，采用自评抑郁症状快速清单 （Quick Inventor of Depressive Symptom，Self Report） 评估，只有 1/3 的患者达到临床治愈，2/3 的患者依然存在轻度、中度、重度抑郁残留症状。
残留症状包括睡眠障碍，悲伤情绪，食欲或体质量问题，注意力集中困难，精力不足，疲乏，自杀观念等。STAR * D 研究显示，残留症状是抑郁症患者治疗效果不理想的原因之一。其他研究显示，残留症状数目越多，累积复燃的概率越大。
2.既往发作次数：治疗结局不仅与残留症状有关，还与既往抑郁发作次数有关。残留症状和既往抑郁发作次数越多，最终治疗结局越差。通常，人们认为临床治愈 （remission） 等于痊愈（recover）。然而，临床治愈并不等于完全没有症状。
一项为期 3 年、对初级保健机构患者（267 例）进行的前瞻性研究显示，抑郁发作期常见的症状包括：认知问题 （94%），精力缺乏（90%），睡眠问题（85%）；在抑郁发作期间，对于部分临床治愈患者，症状没有完全消失，最常见的症状仍然是认知问题（44%），精力缺乏（35%） 和睡眠问题（39%）。
而这种认知问题，可以通过抗抑郁药治疗有所改善。另有研究显示，即使是达到完全临床治愈的患者，平均依然存在 2 个残留症状。可见，完全消除抑郁症状应该是医生为之努力奋斗的目标。
3. 躯体症状及个体差异：抗抑郁药治疗抑郁症的躯体症状并非同样有效。Greco 等对 SSRIs 的临床试验显示，在最初治疗的 4 周内，不同药物治疗患者的躯体症状疗效不同，而 4 周后的疗效类似。提示医生应该在最初治疗的 4 周内，积极治疗患者的躯体症状，以防躯体症状持续存在影响患者的治疗信心。
此外，患者对抗抑郁药反应的个体差异很大。Power 等对抑郁症患者进行了 12 周抗抑郁药治疗，用生长混合模型对患者的同质性进行了分类。结果显示，短暂有效者占 1%，无效者占 16%，有效者占 73%，明显有效占 10%.可见，抑郁症患者治疗的个体差异很大，提示抑郁症具有复杂的病理生理机制。
二、如何界定抑郁症的成功治疗
有效治疗后，抑郁症患者从微观到宏观均可能产生一系列病理生理方面的变化。
1.细胞及亚细胞水平的变化：脑内主要的单胺神经递质通路包括去甲肾上腺素 （norepinephrine，NE）、5-HT 和多巴胺通路，分布在皮质和皮质下的脑区。神经递质之间共同协助完成单胺类递质系统的生理功能。
Sheline 等研究显示，经过 6 周抗抑郁药治疗，抑郁症患者脑脊液内 5-HT 和 NE 代谢物五羟吲哚乙酸和 3- 甲基 4- 羟基苯乙二醇的水平均明显低于治疗前。Juric 等的体外动物实验显示，单胺类递质能够调节啮齿类动物星形胶质细胞的脑源神经营养因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF） 合成。
BDNF 主要产生于大脑和小脑的星形胶质细胞。加入单胺类神经递质 4h 后，观察大鼠大脑和小脑星形胶质细胞内 BDNF 的合成情况。结果显示，加入 NE 后，BDNF 水平较基线提高约 4 倍，而加入 5-HT 和多巴胺，BDNF 水平比基线升高约 2 倍。由于 BDNF 代表了神经可塑性，有研究显示，BDNF 升高与抑郁症的改善有关，有的研究则并不支持这一观点。
为评价 BDNF 水平是否与抑郁症改善相关，Brunoni 等对 BDNF 与抑郁症的关系进行了系统综述，结果显示，抗抑郁药治疗后，抑郁症患者的 BDNF 水平明显增高。此外，BDNF 水平的变化与抑郁量表分数的改善明显相关，提示 BDNF 水平的改变与抑郁症患者的临床变化明显相关，支持抑郁症的改善与神经可塑性的改变有关。我国学者的研究也支持这一结论。
2.神经内分泌、自主神经和免疫系统失调的变化：几项 Meta 分析均显示，抑郁症与炎性反应增加有关，如抑郁症患者的白细胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）、C- 反应蛋白 （C-reaction protein，CRP）、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-a） 增高。经过有效的抑郁药治疗，可以减轻炎性反应。
0 ' Brien 等研究显示，经抗抑郁药治疗达到情绪正常时，抑郁症患者 TNF-α和 IL-6 水平下降，与对照组水平相当。此外，抗抑郁药治疗对抑郁症患者的交感神经活动也有一定影响。如 Barton 等研究显示，在静息状态下，一些抑郁症患者去甲肾上腺素的释放是低水平的（低于中位数 352 ng/min），另一些患者去甲肾上腺素的释放则是高水平的 （高于中位数 325 ng/min）。
经过 12 周 SSRIs 治疗后，高释放组的 NE 释放下降，而低释放组则治疗前后差异无统计学意义，提示抗抑郁治疗可以降低高水平 NE 患者的交感神经活动。
3.相关受累脑区结构的改变：延迟治疗可能会导致海马体积下降。Arnone 等研究显示，未治疗抑郁症状的持续时间与双侧海马的灰质体积下降相关。而海马体积的变化对随后治疗效果有一定预测作用。Frodl 等对住院抑郁症患者随访研究 3 年，结果显示，人院时海马体积缩小的患者，抗抑郁药治疗的疗效欠佳；而人院时海马体积正常的患者，则对抗抑郁药的疗效较好。
Li 等观察了抑郁症患者和健康对照的结构影像和认知功能。结果显示，未达到临床治愈患者的丘脑灰质体积小于健康对照组，延迟言语回忆分数低于健康对照组。丘脑灰质体积越小，延迟言语回忆分数越低。达到临床治愈和未达到临床治愈者背外侧前额叶皮质 （dorsal lateral pre-frontal cortex，DLPFC） 灰质体积的下降与抑郁量表评分有关，DLPFC 灰质体积越低，抑郁量表评分越高。
Arnone 等研究显示，与健康对照或达到稳定临床治愈的抑郁症患者相比，急性期抑郁症患者双侧海马、海马旁回、梭状回和颞下回的灰质体积缩小。以海马旁回为例，急性抑郁症患者海马旁回灰质体积比健康对照缩小 24%- 29%，而比稳定临床治愈的抑郁症患者下降 17%-27%.
经过 8 周 SSRIs 抗抑郁药治疗后，再次行 MRI 扫描发现，双侧海马灰质体积均增加（左侧增加 2%，右侧增加 2.4%）。可见，抑郁症导致的大脑结构的改变，经过治疗可以恢复。Frodl 等对抑郁症患者进行的 3 年前瞻性研究显示，与达到临床治愈的抑郁症患者相比，未达到临床治愈患者灰质密度下降的脑区主要集中在前扣带回、背内侧前额叶皮质、DLPFC、海马及左侧杏仁核。
三、影响抑郁症成功治疗的因素
1.延迟治疗可以影响抑郁症的治疗结局：Altamura 等对抑郁症患者进行了 4 年随访。他们将患者分为 2 组，一组未治疗时间 （duration of untreated illness.DUI）≤12 个月，另一组 DUI> 12 个月。DUI 是指从首次抑郁发作到第 1 次使用恰当抗抑郁药治疗的时间间隔。研究结果显示，在 4 年的随访观察期，DUI> 12 个月的患者复发次数明显高于 DUI≤12 个月的患者。可见，未治疗的时间越长，抑郁症患者越容易复发。提示抑郁症患者一旦发现，应尽早给予恰当的治疗。
2.患者的治疗偏好能够预测治疗结局：Kocsis 等的关于奈法唑酮药物治疗、认知行为心理治疗及 2 种治疗模式的结合对 429 例抑郁症患者的大型多中心研究显示，患者偏好能强烈预知治疗 12 周后的结局。如果患者随机分配到自己偏好的治疗模式组，他们的治疗效果会更好。如患者喜欢药物治疗，且被随机分配到药物治疗组，则 12 周后临床治愈率达 45.5 %.
反之，如患者喜欢药物治疗，却被分配到心理治疗组，则临床治愈率只有 7.7%.如患者偏爱心理治疗，且被分配到心理治疗组，则临床治愈率高达 50%.反之，如偏爱心理治疗，却被分配到药物治疗组，则临床治愈率只有 22. 2%.提示对抑郁症患者的成功治疗，不仅仅取决于医生，也与患者的治疗偏好有关。
3.未获得临床治愈的风险：研究显示，抑郁症患者如果未获得临床治愈，那么将会导致共病增多，生活质量下降，残留症状增多，复燃风险增加，灰质体积下降，社会功能损害。Thase 等对抑郁症患者认知行为治疗结束后随访观察 12 个月，结果显示，达到临床治愈患者的复发风险明显低于未达到临床治愈的患者。
Romera 等采用社会和职业功能评价量表对抑郁症患者达到临床治愈的重要性进行了研究，结果显示，无论基线、3 个月还是 6 个月时，部分临床治愈患者的功能情况均低于完全临床治愈的患者。
Farabaugh 等研究显示，与未达到临床治愈的患者相比，获得临床治愈的抑郁症患者的躯体症状在 1 周内改善的比例明显增加。可见，早期改善抑郁症患者的躯体症状，能够预测患者获得临床治愈的可能性增大。提示如果抑郁症患者的躯体症状明显，应该积极选用能够快速改善躯体症状的抗抑郁药，如度洛西汀等 SNRIs 类药。
有研究显示，度洛西汀治疗抑郁症患者，躯体疼痛症状减轻 50% 或以上的患者，获得临床治愈的比例明显高于躯体疼痛症状改善小于 50% 的患者。Thase 等汇总 6 项研究的数据显示，如果以全体抑郁症患者为观察对象，度洛西汀和 SSRIs 获得的临床治愈率的差异无统计学意义。
但当把抑郁症患者按严重程度分为轻度和重度后，再进行分析显示，对于严重的抑郁症患者，度洛西汀获得的临床治愈率明显高于 SSRIs 组和安慰剂组。
综上所述，理解抑郁症治疗成败的相关因素可能有助于及早、有效改善抑郁症的临床症状，消除残留症状，达到临床治愈，最大限度降低将来脑部结构发生变化的风险，纠正受累的神经内分泌、神经免疫和自主神经功能的损害。从而可能有利于抑郁症患者的功能恢复，减少复发风险。
志谢美国南卡罗来纳大学医学院神经和精神病学及行为科学系 Vladimir Maletic 教授在综述内容上的指导及文献查找的支持
文章摘自《中华精神科杂志》2014 年 8 月第 47 卷第 4 期 P247-248
文章作者：邵春红 施慎逊「张博士医考www.guojiayikao.com整理，如有转载，请注明出处」
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