肺癌-病因和发病机制

肺癌（lung cancer）或称原发性支气管癌（primary bronchogenic carcinoma）或原发性支气管肺癌 （primary bronchogenic lung cancer），WHO 定义为起源于呼吸上皮细胞（支气管、细支气管和肺泡）的恶 性肿瘤，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤。根据病理类型，肺癌分为小细胞癌和非小细胞癌。发病高 峰在 55～65 岁，男性多于女性，男女比约为 2.1∶1。临床症状多隐匿，以咳嗽、咳痰、咯血和消瘦等为 主要表现，X 线影像学主要表现为肺部结节、肿块影等。约 75% 病人出现症状就诊时已属肺癌晚期， 整体 5 年生存率在 20% 左右。因此，要提高病人的生存率就必须重视早期诊断和规范化治疗。

流行病学

肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因。根据 WHO 公布的数据（GLOBOCAN 2020），2020 年全球新发肺癌数 220.0 万，占所有癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌）发病人数 11.4%，肺 癌死亡数 180.0 万，占所有癌症死亡人数 18.0%。过去 20 年间，西方国家男性肺癌发病率和死亡率有 所下降，而发展中国家则持续上升；女性肺癌死亡率在世界大部分地区仍在上升。2022 年我国新发 肺癌数 87.0 万，其中男性 57.5 万，女性 29.5 万；肺癌死亡数 76.6 万，其中男性 50.5 万，女性 26.1 万。 男性发病率和死亡率在所有癌症中列首位，女性发病率仅次于乳腺癌、结肠癌列第三位，死亡率仅次 于乳腺癌列第二位，与以往数据相比，发病率和死亡率均呈上升趋势。

病因和发病机制

病因和发病机制迄今尚未明确，但有证据显示与下列因素有关。

（一）吸烟 吸烟是引起肺癌最常见的原因，约 85% 肺癌病人有吸烟史，包括吸烟和已戒烟者（定义为诊断前戒烟至少 12 个月）。吸烟 20～30 包 - 年（定义为每天 1 包，吸烟史 20～30 年）者罹患肺癌 的危险性明显增加。一项来自 UK Biobank 的最新研究发现，无论是宫内接受烟草暴露还是出生后的 吸烟行为均会增加肺癌的发生风险，并且开始吸烟年龄越小，肺癌的发生风险越大。与从不吸烟者相 比，吸烟者发生肺癌的危险性平均高 10 倍，重度吸烟者可达 10～25 倍；儿童、青少年和成年时期习得 吸烟行为后，肺癌发病风险分别增加 14 倍、8 倍和 5 倍，肺癌死亡风险亦增加。已戒烟者罹患肺癌的 危险性比那些持续吸烟者降低，但与从未吸烟者相比仍有 9 倍升高的危险，随着戒烟时间的延长，发 生肺癌的危险性逐步降低。吸烟与肺癌之间存在着明确的关系，开始吸烟的年龄越小，吸烟时间越 长，吸烟量越大，肺癌的发病率和死亡率越高。 环境烟草烟雾（environmental tobacco smoke，ETS）或称二手烟或被动吸烟也是肺癌的病因之一。 来自 ETS 的危险低于主动吸烟，非吸烟者与吸烟者结婚共同生活多年后其肺癌风险增加 20%～30%， 且其罹患肺癌的危险性随配偶的吸烟量而升高。烟草已列为 A 级致癌物，吸烟与所有病理类型肺癌 的危险性相关。

（二）职业致癌因子 某些职业的工作环境中存在许多致癌物质。已被确认的致癌物质包括石 棉、砷、双氯甲基乙醚、铬、芥子气、镍、氡、镉、铍、多环芳香烃类，以及铀、镭等放射性物质衰变时产生 的氡和氡气，电离辐射和微波辐射等。二氧化硅及煤烟也是明确的肺癌致癌物质。这些因素可使肺 癌发生危险性增加 3～30 倍。由于肺癌的形成是一个漫长的过程，其潜伏期可达 20 年或更久，故不 少病人在停止接触致癌物质很长时间后才发生肺癌。

（三）空气污染

1.室外大环境污染 城市中的工业废气、汽车尾气等都有致癌物质，如苯并芘、氧化亚砷、放射 性物质、镍、铬化合物、SO2、NO 以及不燃的脂肪族碳氢化合物等。PM2.5 又称为细颗粒物或可吸入肺 颗粒物，是大气环境中化学组成最复杂、危害最大的污染物之一，与肺癌的发病率及死亡率相关，且伴随 PM2.5 浓度的升高而增加。有资料显示，城市肺癌发病率明显高于农村。

2.室内小环境污染 室内被动吸烟、燃料燃烧和烹调过程中均可产生致癌物。室内接触煤烟或 其不完全燃烧物为肺癌的危险因素，特别是对女性腺癌的影响较大。烹调时加热所释放出的油烟雾 也是不可忽视的致癌因素。

（四）电离辐射 电离辐射可以是职业性或非职业性的，有来自体外或因吸入放射性粉尘和气体 引起的体内照射。不同射线产生的效应也不同，如在日本广岛原子弹释放的是中子和α射线，长崎 则仅有α射线，前者患肺癌的危险性高于后者。美国 1978 年报道，一般人群中电离辐射 49.6% 来源 于自然界，44.6% 为医疗照射，其中来自 X 线诊断的占 36.7%。

（五）饮食与体力活动? 有研究显示，成年期水果和蔬菜的摄入量低，肺癌发生的危险性升高。 血清中β胡萝卜素水平低的人，肺癌发生的危险性高。也有研究显示，中、高强度的体力活动使发生 肺癌的风险下降 13%～30%。

（六）遗传和基因改变? 遗传因素与肺癌的相关性受到重视。例如有早期肺癌（60 岁前）家族 史的亲属罹患肺癌的危险性升高 2 倍；同样的烟草暴露水平，女性发生肺癌的危险性高于男性；仅约 11% 的重度吸烟者罹患肺癌，基因敏感性可能在其中起一定的作用。肺癌可能是外因通过内因而发 病的，外因可诱发细胞的恶性转化和不可逆的基因改变，包括原癌基因（proto-oncogene）的活化、抑癌 基因（tumor suppressor gene）的失活、自反馈分泌环的活化和细胞凋亡的抑制。肺癌的发生是一个多 阶段逐步演变的过程，涉及一系列基因改变，多种基因变化的积累才会引起细胞生长和分化的控制 机制紊乱，使细胞生长失控而癌变。与肺癌发生关系较为密切的癌基因主要有 HER 家族、RAS 基因 家族、MYC 基因家族、ALK 融合基因、Sox 基因以及 MDM2 基因等。相关的抑癌基因包括 TP53、RB1、CDKN2A、NME1、PTEN 基因等。与肺癌发生、发展相关的分子发病机制还包括生长因子信号转导通 路激活、肿瘤血管生成、细胞凋亡障碍和免疫逃避等。

（七）其他因素? 美国癌症学会将结核列为肺癌的发病因素之一，其罹患肺癌的危险性是正常人 群的 10 倍，主要组织学类型为腺癌。某些慢性肺部疾病如慢阻肺病、结节病、特发性肺纤维化、硬皮 病，病毒感染、真菌（黄曲霉）感染等，与肺癌的发生可能也有一定关系。