支气管哮喘--病因和发病机制、病理

支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质 性疾病。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，同时伴 有可变的呼气气流受限，其呼吸道症状可随时间变化，且严重程度可变。

【流行病学】

哮喘是世界上最常见的慢性疾病之一，近年来其患病率呈上升趋势。全球约有 3.58 亿哮喘病人，我国 20 岁及以上人群的哮喘患病率为 4.2%，患病人数达 4 570 万。哮喘病死率为 （1.6～36.7）/10 万，目前全世界每年由哮喘导致的死亡人数约 35 万，多与哮喘长期控制不佳或发作时 治疗不及时相关，其中大部分是可预防的。

【病因和发病机制】

（一）?病因? 哮喘是一种复杂的、具有多基因遗传倾向的疾病，其发病具有家族集聚现象，亲缘关 系越近，患病率越高。近年来，全基因组关联研究（GWAS）的发展给哮喘的易感基因研究带来了革命 性的突破。目前采用 GWAS 鉴定了多个哮喘易感基因，如 TSLP、ORMDL3、GSDMB、HLA-DQ、IL-33 等。 具有哮喘易感基因的人群发病与否受环境因素的影响较大，深入研究基因 - 环境相互作用将有助于揭 示哮喘发病的遗传机制。 环境因素包括变应原性因素，如室内变应原（尘螨、家养宠物、霉菌、蟑螂等）、室外变应原（草花 粉、树花粉等）、职业性变应原（油漆活性染料、某些谷物及种子、洗涤剂生产以及酿造和皮革工业中使 用的蛋白水解酶、化合物等）、食物（鱼、虾、蛋类、牛奶）、药物（阿司匹林、抗生素），以及非变应原性因 素，如大气污染、吸烟、运动、肥胖、精神焦虑紧张等。

（二）?发病机制? 哮喘的发病机制尚未完全阐明，目前可概括为气道免疫 - 炎症机制、神经调节机 制及其相互作用。

1.? 气道免疫 -?炎症机制（1） 气道炎症形成机制：气道慢性炎症反应是由多种炎症细胞、气道结构细胞、炎症介质和细胞 因子共同参与、相互作用的结果。 在变应原、污染物或微生物的刺激下，气道上皮细胞释放白介素（IL）如 IL-33、IL-25 和胸腺基质 淋巴细胞生成素（TSLP）等细胞因子，激活 2 型辅助性 T 细胞（Th2）及 2 型固有淋巴细胞（ILC2）。 一方面，活化的 Th2 及 ILC2 产生 IL-4、IL-5 和 IL-13 等激活 B 淋巴细胞并合成特异性 IgE，后者结合 于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的 IgE 受体。当变应原再次进入体内，可与结合在细胞表面的 IgE 交联，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使其合成并释放多种活性介质，导致气道平滑肌收缩、黏液分泌 增加和炎症细胞浸润，产生哮喘的临床症状，这是一个典型的变态反应过程。另一方面，活化的 Th2 及 ILC2 分泌的 IL 等细胞因子可直接激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等，并使之聚集在气 道。这些细胞进一步分泌多种炎症因子如组胺、白三烯、前列腺素、活性神经肽、嗜酸性粒细胞趋化因 子等，构成了一个多种炎症细胞、气道结构细胞、炎症介质相互作用的复杂网络，共同导致气道慢性炎 症发生发展。近年来认识到嗜酸性粒细胞在哮喘发病中不仅发挥着终末效应细胞的作用，还具有免 疫调节作用。Th17 细胞在以中性粒细胞浸润为主的激素抵抗型哮喘和重度哮喘发病中起到了重要 作用。 （2） 气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）：是指气道对各种刺激因子如变应原、理化 因素、运动、药物等呈现的高度敏感状态，表现为病人接触这些刺激因子时气道出现过强或过早的收缩反应。AHR 是哮喘的基本特征，可通过支气管激发试验来量化和评估，有症状的哮喘病人几乎都 存在 AHR。当气道受到变应原或其他刺激后，多种炎症细胞释放炎症介质和细胞因子，引起气道上 皮损伤、上皮下神经末梢裸露等，共同导致气道慢性炎症，是 AHR 的重要发生机制之一。长期存在无 症状的气道高反应性者出现典型哮喘症状的风险明显增加。然而，出现 AHR 者并非都是哮喘，如长 期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢阻肺病等也可出现，但程度相对较轻。

2.? 神经调节机制 神经因素是哮喘发病的重要环节之一。支气管受复杂的自主神经支配，除肾 上腺素能神经、胆碱能神经外，还有非肾上腺素能和非胆碱能（NANC）神经系统。哮喘病人β肾上腺 素受体功能低下，而对吸入组胺和醋甲胆 碱的气道反应性显著增高则提示存在胆碱 能神经张力的增加。NANC 神经系统能释 放舒张支气管平滑肌的神经介质如血管活 性肠肽、一氧化氮及收缩支气管平滑肌的 介质如 P 物质、神经激肽，两者平衡失调则 可引起支气管平滑肌收缩。此外，从感觉 神经末梢释放的 P 物质、降钙素基因相关 肽、神经激肽 A 等导致血管扩张、血管通 透性增加和炎症渗出，此即为神经源性炎 症。神经源性炎症能通过局部轴突反射释 放感觉神经肽而引起哮喘发作。

【病理】

气道慢性炎症作为哮喘的基本特征，存在于所有的哮喘病人，表现为气道上皮下肥大细 胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及中性粒细胞等的浸润，以及气道黏膜下组织水肿、微血管通 透性增加、支气管平滑肌痉挛、纤毛上皮细胞脱落、杯状细胞增殖及气道分泌物增加等病理改变。若 哮喘长期反复发作，可出现支气管平滑肌肥大 / 增生、气道上皮细胞黏液化生、上皮下胶原沉积和纤维 化、血管增生以及基底膜增厚等气道重塑表现。