北京张博士医考执业药师辅导资料—他汀类药物的构效关系|副作用

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他汀类药物的构效关系|副作用：

1.他汀类药物的构效关系

（1）3，5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。

（2）3，5-二羟基的绝对构型必须与洛伐他汀中3，5-二羟基的构型一致。

（3）改变c-5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。

（4）在C-6和c-7间引入双键会使活性增加或减弱。当结构中环系为环A或某些杂环时，C-6和c-7问为非双键结构对活性有利；为其他环系时，C-6和C-7问引入双键结构对活性有利。

环A部分：

（5）十氢化萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代，则活性是其1/10000.

（6）酯侧链的立体化学对活性影响不大，若酯转换为醚则活性降低。

（7）在2位引入甲基可增加活性。北京张博士医考搜集整理

（8）当R1为β-羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属性。

（9）W、x、Y可以为碳或氮，n为0或1.

（10）4-氟苯基与中心芳环不能共平面。

（11）当R为芳烃时比R为烷烃时的亲脂性和抑制活性高。

2.他汀类药物的副作用

西立伐他汀（Cerivastatin）予1997年上市，虽然其降血脂作用较好，但由于引起横纹肌溶解的副作用而撤出市场的。横纹肌溶解是一种罕 见的骨骼肌衰弱，严重者会导致死亡。实际上，所有他汀类药物可能均有一定程度的横纹肌溶解副作用，而西立伐他汀相关的引起危及生命的横纹肌溶解病例报告频 率明显地比其他他汀类药物更频繁。

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