《药物化学》——药物的结构与药物作用

　　1.药物的生物药剂学分类系统

　　巧记：

　　水溶性代表药物水溶性(药物先要溶解于以水为主体的体液中);渗透性代表药物脂溶性(药物转运要能穿透若干层以磷脂双分子层为主的细胞膜);哪种性质差，就是限速步骤，体内吸收的快慢就取决于该性质。可以联想“短板效应”一只木桶能盛多少水，并不取决于最长的那块木板，而是取决于最短的那块木板。生物药剂学分类系统的排序先是两亲，再是单一亲脂、单一亲水，最后是疏水(两不亲，不光不亲脂，还疏水)。

　　2.药物的吸收情况

　　【巧记：酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】

　　注解：酸性药物在酸性环境中解离少，吸收增加，在碱性环境中解离多，排泄增加;碱性药物在碱性环境中解离少，吸收增加，在酸性环境中解离多，排泄增加。

　　3.药物代谢/生物转化通常分为二相：

　　第Ⅰ相生物转化(药物的官能团化反应)，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。

　　第Ⅱ相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。

　　4.药物结构与第Ⅰ相生物转化的规律

　　代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。或开源、或节流。

　　①含芳环的药物：氧化代谢，生成酚。

　　②烯烃和炔烃的药物

　　环氧化-水解反应，二羟基化合物。

　　(3)含饱和碳原子的药物

　　长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化;氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠。

　　(4)含卤素的药物

　　氧化脱卤素。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

　　(5)胺类药物

　　胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应(伯胺、仲胺、叔胺类药物);另一是发生N-氧化反应(叔胺和含氮芳杂环)。

　　5.药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律：结合，四大两小

　　(1)与葡萄糖醛酸的结合反应：O-、N-、S-和C-四种类型。如吗啡3-酚羟基与6-仲醇羟基，与葡萄糖醛酸结合。如新生儿使用氯霉素，不能发生葡萄糖醛酸结合代谢，导致“灰婴综合征”。

　　(2)与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基。如沙丁胺醇酚羟基与硫酸结合。

　　(3)与氨基酸的结合反应：羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。甘氨酸最常见。如苯甲酸和水杨酸与甘氨酸结合代谢。

　　(4)与谷胱甘肽的结合反应：如抗肿瘤药物白消安。

　　(5)乙酰化结合反应：极性变小，亲水性降低。如抗结核药对氨基水杨酸发生乙酰化反应，生成对乙酰氨基水杨酸。

　　(6)甲基化结合反应：极性变小，亲水性降低。主要是具有儿茶酚胺结构的活性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、褪黑激素等。区域选择性，仅3位酚羟基发生甲基化代谢。