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排斥反应的防治
来源:张博士医考官网 作者:杨兴菊 2017-08-05 01:52:49


1.组织配型包括以下4个方面:①ABO血型配合:供受体ABO血型应相同或相容。

HLA配型:与移植相关的位点包括HLA-ABDR。应尽量选择HLA相配的供体,一般认为HLA-DR位点对肾移植、心脏移植的受体及移植物长期存活意义最大,其次为HLA-B位点。

HLA-A位点影响较小。但对肝移植的意义尚不明确。③群体反应性抗体panelreactive

antibodyPRA检测:用于检测受体体内预存的HLA抗体,超过10%即为致敏。移植、妊娠、输血均可能使受体致敏。④淋巴细胞毒交叉配合试验:即采用供体活淋巴细胞作为抗原,加入移植受体血清,在补体作用下,发生抗原抗体反应。交叉配型试验阳性>10%是器官移植的禁忌证,对于肾脏移植和心脏移植尤为重要。

2.免疫抑制剂的应用临床治疗急性排斥反应分为基础治疗和挽救治疗。基础治疗即应用免疫抑制剂有效预防排斥反应发生,由于移植物通血后即开始免疫应答过程,因此在术后早期免疫抑制剂用量较大,称为诱导阶段。随后可逐渐减量,达到维持量以预防急性排斥反应发生,称为维持阶段,一般情况下,免疫抑制剂需终身服用。当发生急性排斥反应时,需加大免疫抑制剂用量或调整免疫抑制剂方案以逆转排斥反应,即为挽救治疗。临床常用的免疫抑制药物主要分为免疫诱导用药和免疫维持用药两大类。

1免疫诱导药物常用有以下几种:

1抗淋巴细胞抑制剂:主要是一些免疫球蛋白制剂,包括多克隆抗体和单克隆抗体。多克隆抗体如抗淋巴细胞球蛋白antilymphocyteglobulinALG或抗胸腺细胞球蛋白antithymocyteglobulinATG,是从血清中提取的多克隆抗体,可直接对淋巴细胞产生细胞毒作用并使之溶解。

主要用于免疫诱导阶段以及逆转耐激素的难治性排斥反应。

2单克隆抗体:①抗CD3单克隆抗体:主要是OKT3,为鼠抗人淋巴细胞表面分子CD3的单克隆抗体,抑制T细胞活性和多种细胞因子的表达。可用于免疫诱导治疗,以及逆转耐激素的难治性排斥反应。抗白介素-2受体IL-2R的单克隆抗体:如巴利昔单抗tasiliximab和达利珠单抗daclizumab选择性作用于IL-2R上的Tac位点,主要用于诱导治疗。②anti-CD20ritux-imab,利妥昔单克隆抗体CD20是在成熟B细胞和前B细胞表面上表达的跨膜蛋白,在祖B细胞和成熟的浆细胞不表达。CD20在细胞周期和分化中起到重要的调节作用。利妥昔单抗可以与CD20抗原结合,其Fab段与B细胞表面的CD20抗原结合,导致B细胞溶解。最初主要应用于器官移植术后淋巴增殖性疾病。现将利妥昔单抗与免疫抑制剂、血浆置换和静脉注射大剂量免疫球蛋白联合应用,抑制移植受者自身抗体介导的免疫应答,也用于血型不合的肾移植,预防排斥反应的发生。

3静脉注射用免疫球蛋白intravenousimmunoglobulinIVIGIVIG由供者库的血浆精制而成,含有正常人群的全部抗体。主要应用于AB0不相容及交叉试验阳性的受者。

2免疫维持用药主要有:

1糖皮质激素:常用的有琥珀酸钠氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、泼尼松、泼尼松龙和地塞米松等。对单核一巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞均有较强的抑制作用。激素不仅经常与抗增殖类药物和钙调磷酸酶抑制剂类药物联合应用,用于基础治疗,也是治疗急性排斥反应的首选药物。但因有较多的副作用,目前倾向使用小剂量并递减至低剂量维持。

2抗增殖类药物:硫唑嘌呤azathioprineAza可抑制细胞DNA合成,对T细胞增殖作用抑制作用较为明显,主要毒副作用为肝肾毒性以及骨髓抑制。吗替麦考酚酯myctophenolatemofetilMMF可相对特异的抑制淋巴细胞增殖,抑制抗体生成。主要毒副作用为胃肠道副作用,与Aza相比,骨髓抑制作用较弱。目前临床常将MMF用于维持治疗。lflunomide嘧啶拮抗剂及其衍生物,其他抑制剂如环磷酰胺因毒副作用较大,目前已很少应用。

3T细胞介导的免疫抑制剂:①钙调磷酸酶抑制剂:是免疫维持治疗的最基本药物之一,包括环孢素AcyclosporineACsA和他克莫司tacrolimusTACFK506CsA可与T细胞胞浆中的环孢亲和素结合,再与钙神经素-钙调蛋白复合物紧密结合,进而抑制钙依赖的磷酸化和转录调节因子NF-AT的激活,从而阻止IL-2和其他T细胞激活所必需的细胞因子的表达,抑制T细胞活化、增殖。TAC可与胞浆内的配体FK结合蛋白结合,再通过与CsA相似的作用途径抑制

T细胞的活化增殖。②mTORtargetofrapamycin抑制剂:如西罗莫司rapamycin和依维莫司everoli-mus等,作用于白介素2受体IL-2R下游的信号转导系统,使细胞周期停留在G1S期,从而起到免疫抑制作用。可与钙调神经素抑制剂联合使用。

4淋巴细胞隔离FTY720:其主要作用机制是抑制外周淋巴器官中淋巴细胞的外流,并能加强内皮细胞的黏附连接。

理想的免疫抑制治疗方案要求既能保证移植物不被排斥,又对受体免疫系统影响最小和毒副作用最少。免疫抑制剂的基本原则是联合用药,减少单一药物的剂量以及毒副作用,并增加协同作用。目前常用三联用药方案为采用一种钙调神经素抑制剂CsAFK506联合糖皮质激素和增殖抑制剂AzaMMF。可根据具体情况增减为四联或二联用药。一般情况下,移植受体均需要终身维持免疫抑制治疗,但少数病人在使用较长时期后,可维持极少剂量或完全停用免疫抑制剂,达到所谓的临床耐受几乎耐受"状态。

【五】移植耐受是指具有受体免疫系统在不用任何免疫抑制剂的情况下,对移植物不产生排斥反应,且保持对其他抗原的免疫应答反应,从而使移植物长期存活的免疫状态。根据耐受机制可分为中枢性免疫耐受和外周性免疫耐受。中枢性耐受是指T细胞、B细胞在中枢器官分化成熟过程中接触自身或外源性抗原所产生的耐受。外周性耐受则是指T细胞、B细胞在外周淋巴器官成熟及免疫应答过程中所产生的抗原特异性免疫耐受状态。诱导免疫耐受是解决临床移植排斥反应并避免长期使用免疫制剂毒副作用的理想策略,诱导方法包括胸腺内抗原注射、阻断共刺激分子、诱导混合嵌合体、T淋巴细胞清除、调节性T细胞途径等,在动物实验中产生了一定效果,但在临床上仍然很难产生可靠的免疫耐受。

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