【治疗】

目前尚不能对GD进行病因治疗。三种疗法被普遍采用，即抗甲状腺药物（antithyroiddrugs，ATD）、131I和手术治疗。ATD的作用是抑制甲状腺合成甲状腺激素，131I和手术则是通过破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。美国治疗GD首选131I，欧洲、日本和我国则首选抗甲状腺药物。

（一）抗甲状腺药物（ATD）

ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率仅有40%左右，复发率高达50%～60%。ATD也用于手术和131I治疗前的准备阶段。常用的ATD分为硫脲类和咪唑类两类，硫脲类包括丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲硫氧嘧啶等；咪唑类包括甲巯咪唑（me-thimazole，MMI，他巴唑）和卡比马唑（carbinmazole）等。我国普遍使用MMI和PTU。MMI半衰期长，血浆半衰期为4～6个小时，可以每天单次使用。PTU血浆半袁期为60分钟，具有在外周组织抑制T4转换为T3的独特作用，所以发挥作用较MMI迅速，控制甲亢症状快，但是必须保证6～8小时给药一次。两药比较，倾向优先选择MMI，因为PTU的肝脏毒性大于MMI。有两种情况选择PTU，即妊娠T1期（1～3个月）甲亢、甲状腺危象。因为已经有MMI致胎儿皮肤发育不良（aplasiacutis）和MMI胚胎病的报告。

1．适应证①轻、中度病情；②甲状腺轻、中度肿大；③孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；④手术前和131I治疗前的准备；⑤手术后复发且不适宜131I治疗者。

2．剂量与疗程①治疗期：每次MMI10～20mg，每天1次口服；或者PTU每次50～150mg，每天2～3次口服。每4周复查血清甲状腺激素水平。②维持期：当血清甲状腺激素达到正常后减量。维持剂量每次MMI5～10mg，每天一次口服或者PTU每次50mg，每天2～3次。维持时间12～18个月；每2个月复查血清甲状腺激素。治疗期间不主张伍用左甲状腺素。

甲亢缓解的定义是，停药一年，血清TSH和甲状腺激素正常。甲亢不易缓解的因素包括男性、吸烟、甲状腺显著肿大、TRAb持续高滴度、甲状腺血流丰富等。ATD洽疗的复发率大约在50%，75%在停药后的3个月内复发。复发可以选择131I或者手术治疗。

3．药物副作用

（1）粒细胞缺乏症：发生率约为0.1%～0.5%。除定期检查外周血白细胞数目外，监测患者的发热、咽痛临床症状尤为重要，因为粒细胞缺乏症可以在数天内发生。中性粒细胞＜1.5×109/L时应当停药，也不应当换用另外一种ATD，因为它们之间存在交叉反应。发生白细胞减少（＜4.0×109/L），但中性粒细胞＞1.5×109/L时，通常不需要停药，减少ATD剂量，加用一般促进白细胞增生药，如鲨肝醇等。由于甲亢也可以引起白细胞减少，所以要区分是甲亢所致，还是ATD所致。应当在用药前常规检查白细胞数目作为对照，并定期观察白细胞数目的变化。

（2）皮疹：发生率约为5%左右。轻度皮疹可以给予抗组胺药，或者换用另外一种ATD。发生严重皮疹反应者，需要停药，不能换用其他ATD，选择131I或者手术治疗。

（3）中毒性肝病：甲亢本身可以引起轻度的肝功异常，需要与ATD的肝脏毒性副作用鉴别。PTU引起的药物性肝炎发生率为0.1%～0.2%。有30%的患者转氨酶升高，4%的患者转氨酶可以高达正常土限的3倍。最近有报道，PTU可引起暴发性肝坏死，是药物致肝脏衰竭的第三大原因。PTU引起的暴发性肝坏死起病急，进展迅速，直至死亡，难以预测。MMI的肝脏毒性作用主要是胆汁淤积，损伤甲状腺细胞罕见，主要发生在大剂量和老年患者。所以ATD治疗前后需要监测肝脏功能，优先选择MMI治疗。

（4）血管炎：PTU可以诱发抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性的小血管炎，其特点是随着用药时间延长，发生率增加。PTU和MMI都可以引起关节病和狼疮综合征。

（二）131I

131I治疗甲亢的目的是破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素产生。治疗机制是131I被甲状腺摄取后释放出β射线，破坏甲状腺组织细胞。β射线在组织内的射程仅有2mm，不会累及毗邻组织。131I治疗甲亢已有60年的历史，该方法简单、经济，治愈率高，尚无致畸、致癌、副作用增加的报告。

1．适应证和禁忌证①甲状腺肿大Ⅱ度以上；②对ATD过敏；③ATD治疗或者手术治疗后复发；④甲亢合并心脏病；⑤甲亢伴白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少；⑥甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；⑦拒绝手术治疗或者有手术禁忌证；⑧浸润性突眼。对轻度和稳定期的中、重度GO可单用131I治疗甲亢，对活动期患者，可以加用糖皮质激素。禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。

2．剂量确定131I剂量的方法有两种。①计算剂量法：口服剂量（MBq）依甲状腺质量和甲状腺24小时摄碘率计算而得；②估计剂量法：国内单次给予的总剂量多选择＜185MBq（5mCi），而美国单次给予的总剂量达到370～555MBq（10～15mCi），其理由是儿童和青年患者接受小剂量的131I辐射导致甲状腺瘤发生率增加。治疗前ATD治疗要停药1周，特别对于选择小剂量131I治疗的患者，因为ATD可能减少131I对甲状腺的破坏作用。

3．治疗效果131I治疗甲亢的治愈率达到85%以上。甲状腺功能减退症是131I治疗难以避免的结果。甲减的发生率每年增加5%左右，10年达到40%～70%。治疗后2～4周症状减轻，甲状腺缩小；6～12周甲状腺功能恢复至正常。未治愈者6个月后进行第二次治疗。第二次治疗采取首次1.5倍的剂量。131I治疗后要定期监测甲状腺功能，每4周一次，尽早发现甲减，及时给予甲状腺素替代治疗，这种替代是终生性服药。

4．并发症①放射性甲状腺炎：发生在摄131I后的7～10天，严重者可给予阿司匹林或糖皮质激素治疗；②诱发甲状腺危象：主要发生在未控制的甲亢重症患者；③加重活动性GO：对于活动性GO在治疗前1个月给予泼尼松0.4～0.5mg/kg治疗，治疗后3～4个月逐渐减量。

（三）手术治疗

1．适应证①甲状腺肿大显著（80g），有压迫症状；②中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；③胸骨后甲状腺肿；④细针穿刺细胞学检查（FNA）怀疑恶变；⑤ATD治疗无效或者过敏的妊娠息者，手术需要在妊娠T2期（4～6个月）施行。

2．禁忌证①重度活动性GO；②合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；③妊娠T1期（1～3个月）和T3期（7～9个月）。T1和T3期手术可以出现流产和麻醉剂致畸。

3．手术方式通常采取甲状腺次全切除术，两侧各留下2～3g甲状腺组织。复发率为8%。甲状腺全切复发率为0%。主要并发症是手术损伤导致永久性甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤。有经验的医生操作时发生率为＜2%，缺乏经验的医生操作时发生率可达10%～15%。

（四）其他治疗

1．碘剂减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄入会加重和延长病程，增加复发的可能性，所以甲亢患者应当食用无碘食盐，忌用含碘药物和含碘照影剂。复方碘化钠溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。

2．β受体拮抗药作用机制是：①阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；②阻断外周组织T4向T3的转化，主要在ATD治疗初期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普萘洛尔，每次I0～40mg，每天3～4次。对于有支气管疾病者，可选用β1受体拮抗药，如阿替洛尔、美托洛尔等。

（五）甲状腺危象的治疗

①针对诱因治疗。②ATD：PTU500～1000mg首次口服或者经胃管注入，以后每次250mg，每4小时口服。作用机制是抑制甲状腺激素合成和抑制外周组织T4向T3转换。③碘剂：复方碘溶液（SSPI）每次5滴（0.25ml或者250mg），每6小时一次。服用PTU1小时后开始服用，一般使用3～7天。作用机制是抑制甲状腺激素释放。④β受体拮抗剂：普萘洛尔60～80mg/d，每4小时一次。作用机制是阻断甲状腺激素对心脏的刺激作用和抑制外周组织T4向T3转换。⑤糖皮质激素：氢化可的松300mg首次静滴，以后每次100mg，每8小时一次。作用机制是防止肾上腺皮质低功。⑥在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。⑦降温：高热者予物理降温，避免用乙酰水杨酸类药物。⑧其他支持治疗。

（六）Graves眼病（GO）的治疗

1．一般治疗高枕卧位，限制钠盐及使用利尿剂，可减轻眼部水肿。注意眼睛保护，可戴有色眼镜。夜间使用1%甲基纤维素眼药水，白天使用人工泪液。睡眠时眼睛不能闭合者可使用盐水纱布或眼罩保护角膜。吸烟可以加重本病，应当戒烟。

2．活动性GO给予泼尼松40～80mg/d，每天2次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量2.5～10mg/d。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月。严重病例用甲泼尼龙500～1000mg/d冲击治疗，隔日1次，连用3次。但需要注意该药的肝脏毒性，已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害的报道。

3．球后外照射球后外照射与糖皮质激素联合使用可以增加疗效。严重病例或不能耐受大剂量糖皮质激素时采用本疗法。一般不单独使用。

4．治疗GO时甲亢的处理加重GO的危险因素包括吸烟、T35nmol/L（325ng/dl）、活动期持续超过3个月、TBII50%、甲亢治疗后发生甲减。轻度活动性GO时治疗甲亢可以选择ATD、131I和手术任何一种方法，但是当伴有上述的危险因素之一者或者选择131I治疗时，需要同时使用糖皮质激素，预防GO加重。泼尼松0.4～0.5mg/（kg·d），持续1个月，后两个月逐渐减量；中、重度活动性GO治疗甲亢时可以选择MMI或者手术治疗，同时给予糖皮质激素治疗；非活动性GO治疗甲亢时可以选择ATD、131I和手术任何一种方法，不需要加用糖皮质激素。采取ATD治疗甲亢时需要定期监测甲状腺功能，及时调整药物剂量，尽量避免发生药物性甲减。

5．眶减压手术如果糖皮质激素和球后外照射无效，角膜感染或溃疡、压迫导致的视网膜和视神经改变可能导致失明时，需要行眶减压手术。

（七）妊娠期甲亢的治疗

1．ATD治疗首选ATD治疗。T1期首选PTU，因为MMI的致畸作用已经有明确报告。T2、T3期、哺乳期首选MMI，因为PTU的致急性重型肝炎已经有数十例报告。美国FDA明确规定PTU的适应证尽在T1期和对MMI过敏的患者。服用MMI期间怀孕的患者要立即换用PTU，MMI与PTU剂量的比例是1︰20～30。因为ATD可以少量通过胎盘抑制胎儿的甲状腺功能，所以尽可能减低ATD的剂量。母体血清FT4是主要的监测指标和调整药物剂量的依据，每2周～1个月测定一次，使其维持在轻度高于非妊娠成人参考值上限的水平。TSH一般不作为监测指标，因为它的变化滞后。另外，妊娠ATD治疗不伍用左甲状腺素治疗，因为这种治疗会增加ATD的剂量。在妊娠的后六个月，由于妊娠的免疫抑制作用，ATD的剂量可以减少。分娩以后，免疫抑制解除，甲亢易于复发，ATD的需要量也增加。

2．手术治疗妊娠是手术治疗的相对禁忌证，因为手术可以引起早产、流产，麻醉剂可以致畸。如果经PTU治疗未能控制甲亢，可以选择在妊娠T2期（4～6个月）手术治疗。此时的早产发生率仍然可以达到4.5%～5.5%。

3．哺乳期的ATD治疗首选MMI，监测方法同妊娠期。

4．131I治疗妊娠期禁忌。

5．新生儿甲亢母体的TRAb可通过胎盘引起胎儿或新生儿甲亢，妊娠20～24周监测母体TRAb尤为重要，如果阳性需要对胎儿和新生儿实行甲亢监测。