北京张博士医考中药师基础知识考试辅导之——小儿急性淋巴细胞白血病HD MTX?CF治疗方案的血药浓度监测

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1 MTX血药浓度监测方法

1.1样本采集于开始静脉滴注MTX后72 h、90 h（根据72 h MTX血药浓度来决定），在CF用药前采静脉血1～2 mL，离心后取血清测血药浓度。

1.2浓度监测TDXFLX荧光偏振免疫分析（FPIA）仪，MTX定标液、试剂盒、质控品均来自美国雅培公司。MTX最低检测限量为0.01μmol/L，日内、日间差异均＜10%.

1.3不良反应观察按照世界卫生（WHO）关于抗癌药物急性或亚急性毒性反应分度标准观察判断。用药前检查血常规、尿常规、肝肾功能等。用药后注意观察患儿身体状况，每周检查上述项目，共查2周左右。

2结果

2.1 MTX血药浓度和分布

32例ALL患儿95例次在用HD?MTX 72 h、90 h的血药浓度监测和分布情况见表1、表2.表1 MTX血药浓度时间（h）例次MTX血药浓度由表1可知，所有患儿MTX血药浓度呈现很大的个体差异，尤其72 h血药浓度差异较为显着，此差异不仅存在于不同个体之间，且存在于不同时间、同一个体、同一剂量间。表2 MTX血药浓度分布由表2可知，患儿72 h MTX血药浓度＜0.1μmol/L共56例次，占71.79%（56/78），在安全范围内属无毒性浓度；MTX血药浓度＞1.0μmol/L有4例次，占5.13%（4/78）；0.1～1.0μmol/L有18例次，占23.08%（18/78）。对少数患儿72 h血药浓度＞0.1μmol/L时，根据MTX血药浓度动态监测，适当调整CF的救援剂量、次数及时间直至延续到无毒性浓度时结束救援。

2.2 MTX不良反应观察

HD?MTX不良反应主要表现为发热3例次，占3.85%；Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应（纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）16例次，占20.51%，Ⅲ度粘膜损害2例次，占2.56%；Ⅰ～Ⅱ度肝功能（ALT、AST）异常5例次，占6.41%；Ⅰ～Ⅱ度白细胞、中性粒细胞减少3例次，占3.85%.

3讨论

HD?MTX 1～5 g/m2可穿透各种生理屏障（血脑屏障、血睾屏障、血眼屏障），也可通过主动转运直接扩散渗透至肿瘤细胞内，克服耐药。目前公认MTX中毒血药浓度为给药后24 h10μmol/L、48 h＞1μmol/L、72 h＞0.1μmol/L.一般认为给药后24 h血药浓度＜5.0μmol/L、48 h＜0.5μmol/L较少发生毒副作用，若超过则提示患儿药物代谢清除缓慢［4］。本研究表明，在应用HD?MTX开始后72 h时血药浓度的变异系数远远大于90 h，说明MTX血药浓度个体差异大，原因是由于不同个体或同一个体在不同疗程中对MTX的肾清除率不同。测定HD?MTX血药浓度可以及早发现血浆代谢清除缓慢的患儿并及时采取干预措施，增加CF救援剂量和次数，避免严重不良反应发生。

通过MTX血药浓度监测，大部分患儿在冲击量用药后72 h血药浓度＜0.1μmol/L，有22例血药浓度＞0.1μmol/L，其中4例血药浓度＞1.0μmol/L，及时增加CF解救剂量和次数后，仅有2例在90 h＞0.1μmol/L，最终出现Ⅲ度口腔粘膜溃烂伴机体发热，经积极治疗后好转。根据文献［5］及治疗，当72 h血药浓度＞1.0μmol/L时，可考虑使用大剂量CF（150 mg/次，每3 h一次）救援。患儿在用药后2～3 d出现纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道不适及发热、皮疹、头痛症状，血象、肝功能（ALT、AST）有轻度异常，对症治疗后2周内基本恢复正常。治疗期间同时积极给予格拉司琼、水溶性维生素、还原型谷胱甘肽等药物及采取合理的碱化、水化方案有利于加快MTX的排泄，减轻胃肠道反应，减少粘膜和肝肾功能的损害，有效改善ALL患儿生活质量。由于ALL达到完全缓解需长时间观察，因此治疗过程中血药浓度监测可随时发现血药浓度过高的状态并作为及时调整用药（CF救援）的参考依据，减少用药盲目性，降低毒副反应的发生，保证HD?MTX应用的疗效及安全性。

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