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临床前药代动力学指导原则
来源:张博士医考官网 作者:杨兴菊400 2020-08-04 14:16:51
临床前药代动力学指导原则:

一、研究目的及内容

临床前进行药物动力学研究,日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点,

给临床合理用药提供参考;其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数

学模型,求算重要的药物动力学参数。

二、动物选择与注意事项

必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与

性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养35天再开始实验。给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。

三、药物在生物样品中的分离与测定

要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。

(一)灵敏度:

一般以ng(或ug/ml生物样品表示。

度,或能检测出Cmax1/10浓度。

(二)特异性:

必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。

(三)重现性:

cv%表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数,在实际所用标准曲线(至少

四个浓度)范围内,日内变异系数争取达到5%以内,但不能超过10%.

(四)标准曲线及回收率:

1.要指明药物的化学纯度。

2.要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应

用浓度范围内,最少包含四个药物浓度;并指出其相关系数。要注意不同组织的空白干

扰及回收率可能不同。

3.在所测浓度范围内,药物自生物样品的回收率不低于70%.(如有特殊情况,请加以说明。)

(五)分离及测定:

L根据实验室条件,首选先进的HPLCHPTLCGC等分离方法,以及可见光、紫

外光、荧光等测定方法。

2.用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检查,放化纯度要>95%.定位标记

要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物北京张博士医考编辑整|理。

3.放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内

源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明其特异性。

4.生物检定法常能反映药效学本质。一般特异性较差,最好用特异性好的方法予以对比、证明,否则要加以说明。

四、药物动力学参数测定

(一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线):

1.给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试,摸索各自范围。

静脉注射:分布相、平衡相相消除相。血管外给药,吸收相、平衡相和消除相。在有限

取血次数下,为提高参数计算的可靠性,取血样至少79次。其时间点分布尽可能靠近

平衡相12次,其前相(分布相或吸收相)23次,消除相46次。实验观察期不要

小于3个半衰期(如有特殊情况,请加以说明)。

2.口服给药,一般在给药前12h拿去动物饲料。研究口服给药,不宜选用免和反刍

动物如羊等。

3.最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只动物合并样本。多只动物合并样品应

相应增加动物数。每个时间点应有35只动物数据。如用狗、猴等大动物。同一动物多次采样,亦不得少于3只动物数据。

4.剂量选择:在有效安全剂量范围内,要选择三种剂量。

(二)药一时曲线及数据处理:

1.要提出描述血一药时程的数学表达式,并确定其参数,对线性房室模型,一般提供:

静脉注射:t1/2at1/2bK12K21K10VdCLAUC

血管外给药:Kat1/2aCLVdAUCtmaxCmax

如以上数据无法提供,应说明原因。

非线性过程常以MichaelMMenten式表达,要提供VmKm值。

2.在做了静脉及口服给药后,可计算原料药的生物利用度。

3.如用电子计算机处理数据,应指出所用程序名称。

(三)实验报告材料必须包括:

1.每只动物、每个时间点的原始数据、均数及标准误或标准差。

2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。

五、药物的分布

(—)选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选择一个剂量(—般以治疗剂量为宜)

给药后,至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨路肌等

组织的分布。特别注意药物在靶器官(包括药效学与毒理学)的分布。以药一时曲线作

参考,选23个时间点分别代友分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的药物分布(消

除相的组织分布必须包括在内)。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。

(二)做分布实验,必须注意取样的代表性。如取1/21/4个肾脏应注意对称取样。

六、药物的排泄

(一)进行尿和粪的药物排泄试验,要将动物放入代谢笼内,给药后不同时间间隔收

集尿或粪全部样品。记录尿体积,惧匀,取一部分样品、测定药物浓度。粪样品可先制

成匀浆,记录总体积。取出一部分进行药物含量测定;也可先称重,后研磨均匀,取出

一定量进行药物测定。尿、粪应每隔一定时间收集一次,以测定药物经此途径排泄的速

度。直至收集到药物已排尽为止。

(二)胆汁排泄:一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流途径给药,并以合适的时间间隔分段收集胆汁,进行药物测定。

(三)要记录药物自粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量。

七、药物与血浆蛋白的结合

研究药物与血浆蛋白结合的方法很多,如平衡透析法、超过滤法、分配平衡法、凝

胶过滤法、光谱法等,其中以平衡透析法最简单、经济,但较费时,一般约需24h方达

平衡,最好置冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。其它方法各有优缺点,根据所研究药

物的理化性质及实验室条件,均可供选择使用。

(一)如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物与血浆蛋白结合的百分数。

(二)注意事项:

1.药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆PH、血浆浓度、药物浓度等。

血浆PH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。

2.必须证明药物与半透膜本身有无结合,应做对照予以校正。如结合严重,必须改用其它方法。

3.有时从半透膜上溶解下来的成分合影响药物测定,应特别注意。要分析引起空白

读数高的原因,设法除去。

4.可放血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂,如氟化钠等,以终止其转化。

八、总结

通过全面实验观察,要对该药在动物体内的药代动力学特点做综合性论述。包括吸收、分布、消除的特点,自尿、娄、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合,结合百分数,有无积蓄,在什么器官或组织积蓄,积蓄程度等。如首次发现的新药,应将药物的主要去向做一探讨,交待,以免积蓄中毒。

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