北京张博士医考化学药品考试辅导之——原料药合成工艺审评
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1、反应步骤要求
●欧盟要求3步反应,美国要求至少1步反应(均不包括成盐/酸和精制)。
●CDE原料药合成中至少应包括3步反应(包括成盐/酸和精制),即申报工艺至少提供一步合成步骤(有共价键形成的反应)。
●外购粗品直接精制到原料药的方式不认可。(无机盐除外)
2、一步合成工艺审评原则
●对于申报生产的品种,应以补充资料的形式要求提供一步工艺中起始原料详细资料,如详细工艺路线,使用的有机溶剂和有关物质情况等,并对起始原料制定严格的内控标准,其中有机溶媒、有关物质和含量测定需经方法学验证。如不能提供相关的资料,则建议修改合成路线。
●对于申报临床的品种,在对终产品进行了严格的质量研究的前提下,可以将此问题留在批件中。
3、文献处理原则:一般工艺资料应提供文献依据
4、外购中间体处理原则:含多个手性中心药物的手性中间体、一部合成的复杂中间体、或者动物组织体液提取的多组分生化药的中间体,需要结合工艺过程来控制,这种情况下,一般要求提供上述中间体的制备路线,工艺、所用有机溶媒情况,质控方法等。
5、原料药批准生产后改变工艺(常为缩短)
●首先,要求提供外购中间体的详细制备工艺,并与原申报的工艺进行比较。
●如果工艺没有改变,则为保证该外购中间体的质量,申报单位应制订详细的质量标准,对工艺设计的有关物质及残留做必要的控制,并对终产品进行严格的质量研究,保证其质量不低于原工艺产品。
●如果工艺有改变,则除以上要求外,还应对该外购中间体或终产品进行结构确证。
●其次,为保证外购中间体质量的稳定,申报单位应固定外购中间体的生产厂家与制备工艺,如有变更,则应以补充申请的形式进行申报。
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