【并发症】

HSCT的并发症及其防治，是关系移植成败的重要部分。并发症的发生与大剂量放化疗的毒副作用及移植后患者免疫功能抑制、紊乱有关。虽然多数并发症病因明确，但在某些并发症，多种因素均参与疾病发病过程。此外，患者可同时存在多种并发症表现。Allo-HSCT的并发症发生概率和严重程度显著高于auto-HSCT。

（一）预处理毒性

不同的预处理产生不同的毒副作用。早期毒副作用通常有恶心、呕吐、黏膜炎等消化道反应，急性肝肾功能受损、心血管系统毒性作用也不少见。糖皮质激素可减轻放射性胃肠道损伤。口腔黏膜炎常出现在移植后5～7天，严重者需阿片类药物镇痛，继发疱疹感染者应用阿昔洛韦和静脉营养支持，一般7～12天“自愈”。移植后5～6天开始脱发。氯硝西泮或苯妥英钠能有效预防白消安所致的药物性惊厥。美司钠（mesna）、充分水化、碱化尿液、膀胱冲洗和输血支持可以防治高剂量CTX导致的出血性膀胱炎。

移植后长期存活的患者也可因预处理发生晚期并发症，主要包括：①白内障：主要与TBI有关，糖皮质激素可促进其发生；②白质脑病：主要见于合并CNSL而又接受反复鞘内化疗和全身高剂量放、化疗者；③内分泌紊乱：甲状腺和性腺功能降低、闭经、无精子生成、不育、儿童生长延迟；④继发肿瘤：少数患者几年后继发淋巴瘤或其他实体瘤，也可继发白血病或MDS。

（二）感染

移植后由于全血细胞减少、粒细胞缺乏、留置导管、黏膜屏障受损、免疫功能低下，感染相当常见。常采取以下措施预防感染：①保护性隔离，住层流净化室；②无菌饮食；③胃肠道除菌；④免疫球蛋白输注支持；⑤患者、家属及医护人员注意勤洗手、戴口罩等个人卫生。移植后感染一般分为3期，早期为移植后一个月内，中期为移植后1个月到100天，晚期为移植100天后，各期感染的特点和致病菌有所差别。后期患者的感染风险取决于免疫功能的恢复水平。

1．细菌感染移植早期患者易感因素最多，发热可能是感染的唯一表现，通常没有典型的炎症症状和体征。治疗应依照高危粒细胞缺乏患者感染治疗指南尽早进行广谱、足量的静脉抗生素治疗，并及时实施血培养或疑似感染部位的病原学检查，根据感染部位或类型、病原学检查结果和所在医疗单位细菌定植和耐药情况进行调整。移植中后期患者骨髓造血功能虽基本恢复但免疫功能仍有缺陷，尤其是存在GVHD、低免疫球蛋白血症的患者仍有较高感染风险。

2．病毒感染移植后疱疹类病毒感染最为常见。单纯疱疹病毒感染采用阿昔洛韦5mg/kg，每8小时1次静脉滴注治疗有效。预防时减量口服。为预防晚期带状疱疹病毒激活（激活率为40%～60%），阿昔洛韦可延长使用至术后1年。EBV和HHV-6感染也不少见，并分别与移植后淋巴细胞增殖性疾病和脑炎密切相关。

CMV感染是最严重的移植后病毒性感染并发症，多发生于移植后中晚期。CMV感染的原因是患者体内病毒的激活或是输入了CMV阳性的血液制品。对供受体CMV均阴性的患者，必须只输CMV阴性的血液。CMV病可表现为间质性肺炎（interstitialpneumonia，IP）、CMV肠炎、CMV肝炎和CMV视网膜炎。对其治疗除支持治疗外，还需抗CMV病毒治疗，可选药物有更昔洛韦、膦甲酸钠。

3．真菌感染氟康唑400mg/d口服预防用药大大降低了白色念珠菌的感染。但近年来其他类型真菌感染的发生率有明显增多趋势，侵袭性真菌感染，尤其是曲霉菌、毛霉菌感染的治疗仍相当有挑战性。根据诊断结果可选择两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净等药物。

4．卡氏肺囊虫肺炎移植前一周起即预防性服用复方磺胺甲噁唑（SMZco），每天4片，每周用2天至免疫抑制剂停用，可显著预防肺孢子虫病。

（三）肝静脉闭塞病（veno-occlusivediseaseoftheliver，VOD）

因血管内皮细胞损伤，移植可导致VOD、植入综合征、毛细血管渗漏综合征、弥漫性肺泡出血和血栓性微血管病等各类临床综合征。VOD其临床特征为不明原因的体重增加、黄疸、右上腹痛、肝大和腹水。发病率约10%，确诊需肝活检。主要因肝血管和窦状隙内皮的细胞毒损伤并在局部呈现高凝状态所致。高峰发病时间为移植后2周，一般都在1个月内发病。高强度预处理、移植时肝功能异常，接受了HBV或HCV阳性供体的干细胞是VOD的危险因素。低剂量肝素100U/（kg·d）持续静滴30天和前列腺素E2熊去氧胆酸预防VOD有效。VOD的治疗以支持为主，包括限制钠盐摄入，改善微循环和利尿治疗，轻、中型VOD可自行缓解且无后遗症，重型患者预后恶劣，多因进行性急性肝衰竭、肝肾综合征和多器官衰竭而死亡。

（四）移植物抗宿主病（GVHD）

GVHD是allo-HSCT后特有的并发症，是移植治疗相关死亡主要原因之一，由供体T细胞攻击受者同种异型抗原所致。产生GVHD需三个要素：①移植物中含免疫活性细胞；②受体表达供体没有的组织抗原；③受体处于免疫抑制状态不能将移植物排斥掉。即使供、受者间HLA完全相合，还存在次要组织相容性抗原不相合的情况，仍有30%的机会发生严重GVHD。产生GVHD的危险因素包括：供、受体间HLA相合程度，有无血缘关系，性别差异，年龄，基础疾病及其所处状态，预处理方式，GVHD预防方案，移植物特性，感染，组织损伤等。

GVHD可分为急性GVHD（acuteGVHD，aGVHD）和慢性GVHD（chronicGVHD，cGVHD）两类，经典aGVHD发生于移植后100天内，cGVHD发生于100天后，但单纯以时间区分对NST和DLI后发生的GVHD并不适用（表6-20-1）。aGVHD主要累及皮肤、消化道和肝脏这3个器官，表现为皮肤红斑和斑丘疹、持续性厌食和（或）腹泻、肝功能异常（胆红素、ALT、AST、ALP和GGT升高）等。组织活检虽有助于确诊，但临床诊断更为重要，不能因等待辅助检查而延迟治疗。

表6-20-1移植物抗宿主病的分类

分类	HSCT或DLI后症状出现时间	aGVHD特征	cGVHD特征
aGVHD
典型aGVHD	≤100天	有	无
持续性、复发性或迟发型aGVHD	＞100天	有	无
cGVHD
典型cGVHD	无时间限制	无	有
重叠综合症	无时间限制	有	有

aGVHD的临床严重程度分Ⅰ～Ⅳ度（表6-20-2，表6-20-3）。Ⅰ度不需全身治疗，Ⅱ～Ⅳ度影响生存及预后，需迅速积极干预。aGVHD的治疗效果不理想，因此，aGVHD的预防就显得更为重要，主要方法有两种：免疫抑制剂和T细胞去除。常用的药物预防方案为环孢素（CsA）联合甲氨蝶呤（MTX）。MTX15mg/m2于移植后1天，10mg/m2于移植后3、6和11天共静脉滴注4次。CsA先用2～4mg/（kg·d）静脉点滴，待消化道反应过去后改为口服，维持血浓度在150～250ng/ml。血清肌酐大于177μmol/L（2mg/dl）时需停药；移植40天后每周减少CsA剂量5％，一般至少应用6个月。CsA通过对钙调磷酸酶的作用而阻断IL-2的转录，从而阻断IL-2依赖性的T细胞增殖和分化。CsA的不良反应有：肾功能损害、胆红素升高、高血压、高血糖、头痛、多毛、牙龈增生、脆甲、痤疮、恶心、呕吐、低镁血症、癫痫等。此外，他克莫司（tacrolimus，FK-506）、糖皮质激素、麦考酚吗乙酯（mycophenolatemofelil，MMF）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等也可作为预防用药。从移植物中直接去除T细胞也是有效预防GVHD的方法，如密度梯度离心、T细胞单抗、CD34+细胞选择等。

表6-20-2急性移植物抗宿主病时组织器官的受累程度

受累程度	皮肤（体表面积计算按烧伤面积表计算）	肝血总胆红素μmol/L（mg/dl）	消化道（成人每天腹泻量ml）
+	斑丘疹＜25%体表面积	34～51（2～3）	500～1000
++	斑丘疹占25%～50%体表面积	51～103（3～6）	1000～1500
+++	全身红皮病	103～257（6～15）	＞1500
++++	水疱和皮肤剥脱	＞257（＞15）	严重腹痛和（或）肠梗阻

表6-20-3急性移植物抗宿主病的临床分级

临床分级（度）		皮肤	肝	消化道	ECOG体能
I	（轻）	+～++	0	0	0
Ⅱ	（中）	+～+++	+	+	+
Ⅲ	（重）	++～+++	++～+++	++～+++	++～+++
Ⅳ	（极重）	++～++++	++～++++	++～++++	++～++++

重度aGVHD的治疗较困难。首选药物为甲泼尼龙1～2mg/（kg·d）。其他二线药物有ATG、抗T细胞或IL-2受体的单克隆抗体、抗肿瘤坏死因子抗体、MMF、FK-506、西罗莫司等。

移植后生存期超过6个月的患者，约20%～50%合并cGVHD。CGVHD好发于年龄大、HLA不全相合、无血缘移植、PBSCT和有aGVHD者。cGVHD可累及全身所有器官和组织，临床表现类似自身免疫病。治疗以免疫抑制为主，但需预防感染。