北京张博士医考辅导之——药剂学笔记：药物制剂的基础理论

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药物溶解度和溶解速度

一、影响溶解度因素：

1、药物的极性和晶格引力

2、溶剂的极性

3、温度

4、药物的晶形

5、粒子大小

6、加入第三种物质

二、增加药物溶解度的方法：

1、制成可溶性盐

2、引入亲水基团

3、加入助溶剂：形成可溶性络合物

4、使用混合溶剂：潜溶剂（与水分子形成氢键）

5、加入增溶剂：表面活性剂（1）、同系物c链长，增溶大（2）、分子量大，增溶小（3）、加入顺序（4）用量、配比

流变学简介

流变学：研究物体变形和流动的科技交流科学。

牛顿液体：一般为低分子的纯液体或稀溶液，在一定温度下，牛顿液体的粘度η是一个常数，它只是温度的函数，粘度随温度升高而减少。非牛顿液体：

1、塑性流动：有致流值

2、假塑性流动：无致流值

3、胀性流动：曲线通过原点

4、触变流动：触变性，有滞后现象

粉体学

一、粉体学：研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。

二、粒子径测定方法：

1、光学显微镜法

2、筛分法

3、库尔特计数法

4、沉降法

5、比表面积法

三、比表面积的测定：

1、吸附法（bet法）

2、透过法

3、折射法

四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。

1、休止角：θ越小流动性越好，

2、θ<300流动性好3、流出速度：越大，

4、流动性越好

5、内磨擦系数：粒径在100-200um，

6、磨擦力开始增加，

7、休止角也增大。θ≤300为自由流动，θ≥400不再流动，增加粒子径，控制含湿量，添加少量细料均可改善流动性。

表面活性剂

一、概念：表面活性剂：具有很强的表面活性并能使液体的表面张力显著下降的物质。

二、分类：

（一）阴离子表面活性剂：

1、肥皂类：高级脂肪酸的盐，

2、硬酯酸、油酸、月桂酸一般外用3、硫酸化物：十二烷基硫酸钠（sds，

4、叶桂醇硫酸钠，

5、sls），

6、乳化性强，

7、稳定，

8、软膏剂乳化剂。

3、磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠等，广泛应用的洗涤剂

（二）阳离子表面活性剂：季铵化合物新洁尔灭等

（三）两性离子表面活性剂：

1、卵磷脂：对热敏感，60℃以上变为褐色，易水解，制备注射用乳剂及脂质体。

2、氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂：在碱性中呈阴离子性质，起泡，去污；在酸性中呈阳离子性质，有杀菌能力。

（四）、非离子型表面活性剂：

1、脂肪酸甘油酯：hlb为3——4，

2、用作w/o型。

3、蔗糖脂肪酸酯：不

4、溶于水，

5、可形成凝胶，

6、作o/w型。

3、脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，司盘span，酸碱酶易水解，hlb1.8-3.8 w/o型4、聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐温（tween），粘稠状黄色液体，对热稳定，增溶作用不受ph影响，是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。o/w型

5、聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽myrij，较强水溶性，o/w型。

6、聚氧乙烯脂肪醇醚：苄泽brij，较强亲水性质，o/w型。平平加

7、聚氧乙烯——聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆poloxamer，普朗尼克pluronic，增溶作用弱亲水、亲油、润湿、分散、起泡、消泡。poloxamer188（o/w型）：制备的乳剂能耐热压灭菌和低温冰冻。

三、表面活性剂的特性：

1、形成胶束：临界胶束浓度cmc：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。

2、亲水亲油平衡值hlb：表面活性分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。HLB 3——6：w/o型hlb 8——18：o/w型HLB 7——9：润湿剂hlb 13-18：增溶剂

3、增溶作用增溶：表面活性剂在水中达到cmc后，一些水不溶性或微粒性药物在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种现象称增溶。离子型表面活性剂特征值krafft点：离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，这一温度称krafft点。非离子型表面活性剂（聚氧乙烯型）：当温度上升到一定程度，聚氧乙烯链发生脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂析出，溶液混浊，这一现象称起昙。这一温度称浊点或昙点。吐温类有，泊洛沙姆观察不到。

四、表面活性剂的生物学性质：

1、表面活性剂对药物吸收的影响：增加或减少

2、表面活性剂与蛋白质的相互作用：使蛋白质变性

3、表面活性剂的毒性：阳>阴>非吐温20>60>40>80

4、表面活性剂的刺激性：十二烷基硫酸钠产生损害，

5、吐温类小。

五、表面活性剂应用：增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。

药用高分子

一、高分子的结构：基本结构：重复单元；链结构、聚集态结构。

二、高分子的应用性能：

1、相对分子质量大

2、溶胀与溶解（无限溶胀）

3、溶胶和凝胶：凝胶：触变性、弹性、粘性

4、玻璃化转变：玻璃态与高弹态之间的转变。玻璃化温度tg：发生该转变的温度。

5、粘流温度：粘流态：近似于液体的状态，通常是材料的加工状态。粘流温度：这一温度的转变，是热溶材料的最低加工温度。

三、常用高分子材料：

（一）淀粉类：

1、淀粉：不溶水，水中分散，60-70℃溶胀，作稀释剂、粘合剂、崩解剂。

2、预胶化淀粉：水中分散，溶胀，片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂。

3、羧甲基淀粉钠cmsna，水中分散，溶胀，体积增加300倍。作崩解剂

（二）、纤维素及其衍生物：

1、微晶纤维素mcc：白色多孔易流动，吸2——3倍水而膨胀。片剂优良的辅料，填充剂、崩解剂、干燥粘合剂，吸收剂

2、纤维素酯类衍生物：醋酸纤维素ca：作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂。不溶解不溶胀醋酸纤维素酞酸酯cap：邻苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣材料。

3、纤维素醚类衍生物：羧甲基纤维素钠cmc-na：易溶水，作粘合剂，增稠，助悬，片剂的崩解剂。交联羧甲基纤维素钠cc-na：易溶水，良好的流动性和吸水溶胀性，作片剂崩解剂。甲基纤维素钠mc：良好水溶性，冷水中溶胀并溶解，作粘合剂，助悬剂和增稠剂。羟丙基纤维素hpc：一般用l-hpc，水中不溶，吸水溶胀，优良片剂崩解。羟丙甲纤维素hpmc：冷水中易溶，低粘度：粘合剂、助悬。高粘度：骨架片填充及阻滞剂乙基纤维素ec：不溶水，缓释剂的包衣及阻滞剂。

4、纤维素醚的酯衍生物：羟丙甲纤维素酞酸hpmcp，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯hpmcas：肠溶包衣材料。

（三）其他天然高分子材料：

1、明胶：酸法a型，碱法b型冷水中溶胀，40℃加快溶胀及溶解。作片剂粘合剂，包衣片隔离衣，与甘油制成的凝胶作栓剂水溶性基质。壳多糖及脱乙酰壳多糖：作缓释剂的阻滞剂，脱乙酰壳多糖可制成控释药膜。

（四）丙烯酸类高分子：

1、卡波末：水中分散，

2、低浓度增粘、助悬，

3、凝胶是软膏剂基质，

4、缓释剂的阻滞剂。

5、丙烯酸树脂：包衣材料，

6、阻滞剂，

7、药膜材料。

（五）乙烯类高分子：

1、聚乙烯醇PVA：水溶性好，水溶性膜材，增粘、辅助乳化、润湿等。聚维酮为PVP：溶水和乙醇，醇液作片剂粘合剂，适对水和热敏感的药物。交联聚维酮CPVP：水中溶胀，优良崩解剂。乙烯——醋酸乙烯共聚物EVA：水不溶，控释制剂膜材。

（六）其他合成高分子材料：

1、聚乙二醇peg：溶水和大多极性溶剂，600以下液态作注射剂的溶剂，半固体作软膏剂、栓剂等基质，作片剂增塑剂、致孔剂、打光剂、粘合剂、润滑剂等。

2、聚乳酸pla：可降解的埋植剂材料。

药物制剂的稳定性

一、概述：药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。

二、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化

三、影响因素及稳定化方法：

（一）制剂因素：1、PH值2、广义酸碱催化3、溶剂4、离子强度5、表面活性剂6、处方中辅料

（二）环境因素：1、温度2、湿度和水分3、光线4、空气中的氧5、金属离子6、包装材料

（三）药物制剂稳定化的其他方法：

1、改进药物剂型或生产工艺：

（1）制成固体剂型（2）制成微囊或包合物（3）采用直接压片或包衣工艺2、制成难溶性盐

四、固体药物制剂稳定性：

1、特点：降解反应类型多，

2、物理化学，速度一般较慢，表里不一不均匀。

3、药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠c型最好。

9、固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。

10、固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用arrhenius，用van t hoff方程

五、药物稳定性试验方法：

1、影响因素试验：适于原料药考察，一批。≤5mm疏松≤10mm高温、高湿、强光试验

2、加速试验：原料药与药物制剂：三批预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料

3、长期试验：原料药与药物制剂：三批制定药物的稳定性提供依据。6个月数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。前三个主用于新药申报

4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。

5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。

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