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狼疮性肾炎的治疗进展
来源:张博士医考官网 作者:杨兴菊 2017-10-27 14:03:09
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狼疮性肾炎的治疗进展:

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎,是 SLE主要的合并症和主要的死亡原因。我国为SLE的高发区域,其患病率为70/10万人。SLE患者的LN发病率,从病理学角度看几乎达100%,从临 床角度看,伴发蛋白尿和尿沉渣异常者约75%.因此,LN的治疗具有重要意义。

1LN的治疗原则SLE目前仍是一种原因未明性疾病,因此LN的治疗尚无病因性治疗。治疗的主要目的在于控制 LN的活动,保护肾脏功能,延缓肾组织纤维化的进程。为此,准确地了解、把握LN的活动状态和肾组织已存在的纤维化状况甚为重要。肾脏病理检查对指导LN 的治疗具有重要意义。肾脏病理上LN活动性指标(AI)有:(1)肾小球细胞增殖性改变;(2)纤维素性坏死和细胞核溶解;(3)细胞性新月体;(4)白 金耳现象和玻璃样血栓;(5)肾小球中性粒细胞浸润;(6)肾间质单核细胞浸润。慢性化指标(CI)包括:(1)肾小球硬化;(2)纤维性新月体;(3) 肾小管萎缩;(4)肾间质纤维化。LN的治疗原则为依据LN肾脏病理类型(WHO分类标准)选择不同治疗方案,并依据AI和CI的程度进行调整。

1.1不同病理类型的LN治疗方案选择(1)Ⅰ型和Ⅱa型LN无需治疗;(2)Ⅱb型LN如伴有蛋白尿、高滴度的抗DNA抗体和补体 低下可给予强的松或强的松龙(PSL)每日0.5mg/kg口服,治疗主要以控制SLE的肾外症状为主。(3)Ⅲ型LN给予PSL每日1mg/kg口 服,4~8周后缓慢减量,每日10mg口服维持;可伍用抗血小板药物。如PSL抵抗和/或依赖,则加用免疫抑制剂。(4)Ⅳ型LN配合环磷酰胺(CTX) 冲击疗法给予PSL每日1mg/kg口服。如有急性进行性肾功能低下,可实施甲基强的松龙(mPSL)冲击疗法,并加用抗凝治疗(肝素、低分子肝素及华法 林)。对于伴发急性肾衰竭、高冷凝球蛋白血症、高粘综合征(异常血浆蛋白增多引起血液粘滞度增加、末梢循环障碍,临床表现主要有易疲劳、出血、视网膜病变 及神经病变等)和血栓性血小板减少性紫癜(细小动脉和毛细血管内皮细胞损伤、形成由大量血小板和少许纤维蛋白构成的微小血栓,以血小板减少、微血管病性贫 血、神经精神病变和急性肾衰竭为主要临床表现)患者血浆置换具有一定效果。(5)Ⅴ型LN给予PSL每日0.5mg/kg口服,4~6周后缓慢减量,每日 10mg左右口服维持。疗效不佳时加用免疫抑制剂,并可试用环孢霉素A治疗。此型LN尿蛋白消失缓慢,应注意避免PSL使用过量。对于伴发肾病综合征者可 试用抗凝治疗。(6)Ⅵ型一般不使用PSL.有LN以外的SLE活动,可应用免疫抑制剂治疗。此型治疗以控制蛋白摄入、控制血压、降低血脂以及保护肾功能 为主。可试用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂以及抗凝治疗。

1.2依据肾脏病理的AI和CI调整药物AI轻、中度且CI轻度的LN患者可选用PSL口服;AI重度而CI中度者易选用CTX冲击配合PSL口服治疗,此时单纯PSL口服无效;CI重度而AI轻度者以控制蛋白摄入、控制血压、降低血脂以及保护肾功能治疗为主,AI中度者可加用免疫抑制剂治疗。

1.3依据临床狼疮活动度选择治疗方案对于未实施肾脏病理检查的患者,可依据临床狼疮活动指数选择治疗方案。

1.3.1狼疮活动指数和积分标准(1)全身表现:发热、体重,0.5分;(2)皮肤粘膜:蝶形红斑、盘状红斑、全身皮疹、皮肤 血管炎、口腔溃疡,0.5分;(3)皮肤粘膜表现新近出现,1分;(4)关节损害:多关节炎、关节痛,1分;(5)呼吸系统:胸膜炎、狼疮性肺炎,1分; (6)心包炎,1.5分;(7)肾损害:蛋白尿、血尿、管型尿、血清肌酐增高,0.5分;(8)肾损害新近出现,2分;(9)神经系统:癫痫、脑血管病、 器质性脑病、精神异常,2分;(10)血液系统:贫血、白细胞减少、血小板减少,1分;(11)血沉加快:25mm/h以上,1分;(12)低补体血 症:C3、CH50下降,1分;(13)低补体血症新近出现,1分;(14)抗ds-DNA滴度≥1∶80,1分。每一项有临床表现之一或以上者计该项积 分,若最后总积分为10分以上者计为10分。

1.3.2狼疮活动判断标准(1)无活动:积分0~3分;(2)轻度活动:4~5分;(3)中度活动:6~7分;(4)重度活动:≥8分。

1.3.3治疗原则无活动者无需治疗;轻度活动者给予PSL每日0.5~1mg/kg口服,4~8周后缓慢减量, 每日10mg口服维持;中、重度活动者给予PSL每日1mg/kg口服基础上,配合CTX冲击治疗。合并急性进行性肾功能低下者,可实施甲基强的松龙 (mPSL)冲击疗法,并加用抗凝治疗北京张博士医考搜集整理。

2药物治疗LN的机理2.1糖皮质激素糖皮质激素与细胞浆中的糖皮质激素结合进入细胞核后:(1)结合于DNA启动子上的糖皮质激素 反应元件,调控各种细胞因子的表达;(2)与激活蛋白-1(AP-1)结合并抑制其活性;(3)与核因子κB(NFκB)结合而阻碍其功能,并促进核因子 抑制因子(IκB)的合成,从而抑制NFκB活性。通过上述机制糖皮质激素:(1)抑制白细胞介素(IL)-1β、2、3、5、6、8和肿瘤坏死因子 α(TNFα)、干扰素γ(IFNγ)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、细胞间粘附因子-1(ICAM-1)以及内皮白细胞粘附因子 -1(ELAM-1)产生;(2)促进IL-4、10和转化生长因子β(TGFβ)产生;(3)下调IL-2受体的表达;(4)上调脂皮素 -1(Lipocortin-1)表达,抑制磷酯酶A2活性,减少花生四烯酸释放,减少白三烯、前列腺素和血小板活化因子的合成。因此,糖皮质激素具有抗 免疫、抗炎症的作用,为LN的主体治疗。

糖皮质激素的药效强弱,取决于糖皮质激素受体的结合率和持续时间。大剂量冲击疗法,因提高了糖 皮质激素与其受体的结合率和结合持续时间,而增强了疗效,但也增加了副作用;隔日口服方法,减少了副作用的同时,也降低了疗效。糖皮质激素的主要副作用: 感染、医源性糖尿病、柯兴氏综合征、精神病变、加重消化性溃疡、高血压及血栓栓塞性疾病等。

糖皮质激素冲击疗法:每日1gmPSL连续3天后,每日20~40mgPSL口服,间隔1~2周后重复2~3次,然后PSL缓慢减量。糖皮质激素冲击疗法适用于伴发急性肾衰竭或呈急进性肾炎表现的LN患者。而对其他的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者的长期疗效尚未确定。

2.2免疫抑制剂2.2.1环磷酰胺(CTX)

CTX经肝脏代谢生成的4-羟基环磷酰胺和磷酰胺氮芥烷化细胞DNA,干扰DNA的合成和功 能,抑制细胞分裂、增殖。CTX可选择性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,阻止其转化为淋巴母细胞,并杀伤骨髓中增殖的前淋巴细胞。CTX对B淋巴细胞作用强 于对T淋巴细胞的作用,对Ts细胞作用强于对Tc细胞的作用。

CTX一般配合糖皮质激素使用,而不单独使用。无论口服(每日2mg/kg)还是静脉注射 (200mg隔日或每周2次)CTX配合糖皮质激素治疗LN,与单纯糖皮质激素治疗相比,LN的缓解率增加,复发率降低。CTX的主要副作用:骨髓和生殖 腺抑制、肝脏损伤、消化道症状和出血性膀胱炎等。

CTX冲击疗法美国NIH推荐方案:0.5~1g/,每月1次连续6个月后,同剂量每3个月1 次,持续2年。我们经多年临床实践总结的方案:(1)每日CTX8~12mg/kg连续2d,重症患者每2周1次,一般患者每月1次,累积总剂量 ≤150mg/kg;以后每3个月1次,直至LN稳定1年。CTX冲击疗法可明显提高LN的缓解率,降低复发率,并减少同剂量CTX的副作用。该方案是活 动指标明显而慢性化指标中度的Ⅳ型LN的首选方案,也适用于同样条件下的Ⅲ、Ⅴ型LN患者。

2.2.2硫唑嘌呤(AZA)和甲氨蝶呤(MTX)

AZA和MTX分别通过干扰嘌呤和叶酸代谢而影响DNA合成,抑制细胞增殖。均为非特异性免疫抑制剂,并具有抗炎作用。适用于糖皮质激素抵抗、依赖和/或CTX不耐受的LN患者。主要副作用:骨髓抑制、间质性肺炎、肝脏损伤和诱发肿瘤等。

用法AZA:每日1~2.5mg/kg或每日50~200mg口服;MTX:每日2~5mg口服或每周25~50mg一次静脉注射。无论AZA还是MTX持续使用1年以上都易产生耐药性,一般采用两药各自3个月,轮流交替使用。

2.2.3环孢霉素A(CsA)和他克莫司(Tacrolimus,FK506)

CsA和FK506均为特异性细胞免疫抑制剂。两药分别与T细胞浆中各自的受体蛋白〔环孢素结 合蛋白(Cyclophilin)/FK506结合蛋白(FKBP)〕结合形成药物-受体蛋白复合物后,抑制Ca2+依赖性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶— Calcineurim活性,阻断细胞浆调节蛋白的去磷酸化,抑制T细胞特异性转录因子活化及IL-2等细胞因子表达;并增强T细胞TGF-β表达,抑制 IL-2对T细胞诱导作用。有报道CsA和FK506对于PSL和CTX疗效不佳的Ⅴ型LN具有良好疗效,但长期疗效尚不明确。CsA:口服剂量每日 2.5~5.0mg/kg,但体内过程个体差异明显,应监测血药浓度(200~300μg/L)进行个体化给药。如未具备检测血药浓度条件,可每日5mg /kg口服3个月后,每月减量1mg/kg至每日3mg/kg口服维持。长期使用应注意感染、高尿酸血症及肝、肾损伤等副作用。FK506:口服剂量成人 每日150~200μg/kg、儿童每日200~300μg/kg;静脉注射剂量成人每日25~50μg/kg、儿童每日50~100μg/kg. 2.2.4麦考酚酸酯(MycophenolateMofetil,MMF;骁悉)

MMF通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶,抑制肌苷酸转变为鸟苷酸而抑制DNA合成,并使细胞内 三磷酸鸟苷库耗竭。骁悉可抑制Tc细胞产生和T、B淋巴细胞增殖,但不影响肠上皮细胞或造血干细胞等增殖迅速的细胞,且没有肝肾毒性。因此适用于其他免疫 抑制剂不耐受的LN患者,能提高LN的缓解率。但长期疗效尚不清楚。用法:每日1~2g口服。

2.3抗凝疗法抗凝疗法不仅能抑制血栓形成、减少缺血性病变,而且通过抑制凝血酶生成,达到:(1)抑制凝血 酶受体活化,减轻NFκB活化,减少IL等细胞因子产生;(2)减少凝血酶上调金属蛋白酶、下调金属蛋白酶抑制因子的作用,从而减轻肾组织硬化;(3)减 少凝血酶刺激系膜细胞的增殖作用;(4)保护内皮细胞功能。此外,肝素还具有:(1)补充肾小球基底膜阴离子电荷;(2)抑制系膜细胞增生;(3)抑制系 膜细胞表达、分泌纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子,抑制系膜基质增生;(4)抑制补体活化;(5)抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶,抑制活性氧产生; (6)抑制内皮细胞分泌内皮素,促进一氧化氮的分泌,具有降压作用。因此,对于伴有急性肾衰竭、肾病综合征以及轻、中度慢性肾衰竭的Ⅲ~Ⅵ型LN患者应实 施抗凝治疗。用法:肝素80~100mg/d静脉滴注或低分子肝素10000u/d皮下注射/静脉滴注2~4周,然后给予个体化的华法林治疗。但抗凝疗法 对LN治疗目前缺乏严格的对照研究,长期疗效尚需观察。

2.4中西医结合治疗在西药治疗基础上结合中医辨证施治,不仅可提高西药疗效,而且可降低糖皮质激素和免疫抑制剂的 副作用并减少其用量。LN急性活动期,在西药治疗的基础上辅以清热解毒、滋阴补肾、活血化瘀中药;轻、中度活动期辅以滋阴降火、活血化瘀之法;病情稳定、 糖皮质激素减量期配合中药益气滋阴治疗。中西医结合治疗LN可明显提高LN缓解率、减少复发率。但仍应按循征医学的原则,做进一步深入的研究。

2.5大剂量丙种球蛋白疗法大剂量丙种球蛋白可清除某些SLE的抗原,中和自身抗体,封闭单核网状内皮系统的Fc受体,调 节Th1/Th2细胞平衡和细胞因子分泌。近年应用于LN治疗,适用于伴发感染或免疫抑制剂不耐受患者,但应用时间尚短,疗效还有待于循征医学的进一步验 证。目前用法:每日300~400mg/kg静脉滴注,连续3~5d. 3血液净化疗法LN的血液净化疗法包括:血浆置换(PE)、双重膜血浆滤过(DEPP)、血浆 吸附、淋巴细胞清除和粒细胞清除等。除对伴有急性肾衰竭、高冷球蛋白血症、高粘综合征和血栓性血小板减少性紫癜患者PE和DEPP具有一定效果,血浆吸附 对伴有高滴度抗DNA抗体的患者有效外,对于一般的LN治疗效果不确定。淋巴细胞清除和粒细胞清除对于控制狼疮活动有效。

4LN治疗的展望由于分子生物学对LN发生、发展的研究不断深入,针对细胞因子作用的一些疗法 已开始于动物模型进行研究。如:(1)给予IL-4、IL-10等抑制性细胞因子;(2)给与CD4、CD8和CD154等单克隆抗体;(3)给与Fas 配体、CD40配体以及可溶性CD16和CTLA4-Ig;(4)植入反义核苷酸抑制目的基因表达的基因治疗。而以重新建构SLE患者的免疫系统为目的的 骨髓移植和干细胞移植也已开始临床研究。相信随着上述研究的不断深入和新的治疗手段的开发,将开辟LN治疗的新领域,推动LN治疗的发展,根治LN将不只 是一个梦想。

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