新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是指围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。其有特征性的神经病理和病理生理改变，以及临床上脑病症状。据统计，我国新生儿HIE发生率约为活产儿的3‰～6‰，其中15%～20%在新生儿期死亡，存活者中20%～30%可能遗留不同程度的神经系统后遗症。因此，HIE是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。

【病因】

缺氧是HIE发病的核心，其中围生期窒息是最主要的病因。此外，出生后肺部疾患、心脏病变及严重失血或贫血等严重影响机体氧合状态的新生儿疾病也可引起HIE。

【发病机制】

1．脑血流改变当缺氧缺血为部分性或慢性时，体内血液出现重新分配，以保证心、脑的血液供应。随着缺氧时间延长，这种代偿机制丧失，脑血流最终因心功能受损、全身血压下降而锐减。遂出现第2次血流重新分配，即大脑半球血流减少，以保证代谢最旺盛部位，如基底神经节、脑干、丘脑及小脑的血供。大脑皮质矢状旁区及其下面的白质（大脑前、中、后动脉的边缘带）则易受损。如窒息为急性完全性，则上述代偿机制不会发生，脑损伤可发生在基底神经节等代谢最旺盛的部位，而大脑皮质不受影响，甚至其他器官也不会发生缺血损伤。这种由于脑组织内在特性的不同而具有对损害特有的高危性称选择性易损区（selective vulnerability）。足月儿的易损区在大脑矢状旁区的脑组织；早产儿的易损区则位于脑室周围的白质区。

2．脑血管自主调节功能障碍脑血管具有自主调节功能，但新生儿的自主调节功能较差，尤其是早产儿。缺氧缺血和高碳酸血症时可导致脑血管自主调节功能障碍，形成“压力被动性脑血流”，即脑血流灌注随全身血压的变化而波动。当血压高时，脑血流过度灌注可致颅内血管破裂出血；当血压下降、脑血流减少时，则引起缺血性脑损伤。

3．脑组织代谢改变葡萄糖是人类脑组织能量的最主要来源，但脑组织储存糖原很少。正常情况下，85%～95%的脑组织能量由葡萄糖氧化而来，仅5%～15%的葡萄糖通过无氧酵解转化为乳酸。有氧代谢时每分子葡萄糖产能是无氧酵解时的19倍。缺氧时，由于脑组织无氧酵解增加，组织中乳酸堆积、能量产生急剧减少，最终因能量衰竭，出现一系列使损害进一步恶化并导致脑细胞死亡的瀑布样反应：①细胞膜上钠–钾泵、钙泵功能不足，使Na⁺、水进入细胞内，造成细胞毒性脑水肿；②Ca^＋通道开启异常，大量Ca^＋进入细胞内，导致脑细胞不可逆的损害，同时还可激活某些受其调节的酶，引起胞浆膜磷脂成分分解，从而进一步破坏脑细胞膜的完整性及通透性；③当脑组织缺血时，ATP降解，腺苷转变为次黄嘌呤，当脑血流再灌注期重新供氧，次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶的作用下产生氧自由基；④能量持续衰竭时，兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸在细胞外聚积产生毒性作用，进一步诱发上述生化反应，引起细胞内Ca^2＋超载，自由基生成增多，以及脑血流调节障碍等相继发生，最终导致脑细胞水肿、凋亡和坏死。

【病理学改变】

病变的范围、分布和类型主要取决于损伤时脑成熟度、严重程度及持续时间。①脑水肿：为早期主要的病理改变；②选择性神经元死亡（包括凋亡和坏死）及梗死：足月儿主要病变在脑灰质，包括脑皮质（呈层状坏死）、海马、基底节、丘脑、脑干和小脑半球，后期表现为软化、多囊性变或瘢痕形成；③出血：包括脑室、原发性蛛网膜下腔、脑实质出血；④早产儿主要表现为脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）和脑室周围–脑室内出血。PVL包括局灶性和弥漫性，前者主要位于侧脑室的额部、体部和枕部三角区，包括囊性和非囊性病变，其中非囊性病变是临床上最常见的形式，而囊性病变是更严重的损伤形式。

【临床表现】

根据意识、肌张力、原始反射改变、有无惊厥、病程及预后等，临床上分为轻、中、重三度（表7-5）。

表7-5 HIE临床分度

分度	轻度	中度	重度
意识	激惹	嗜睡	昏迷
肌张力	正常	减低	松软
原始反射
拥抱反射	活跃	减弱	消失
吸吮反射	正常	减弱	消失
惊厥	可有肌阵挛	常有	有，可呈持续状态
中枢性呼吸衰竭	无	有	明显
瞳孔改变	扩大	缩小	不等大，对光反射迟钝
EEG	正常	低电压，可有痫样放电	爆发抑制，等电位
病程及预后	症状在72小时内	症状在14日内消失，可	数天至数周死亡，症状可持续数周，
	消失，预后好	能有后遗症	病死率高，存活者多有后遗症

急性损伤、病变在两侧大脑半球者，症状常发生在生后24小时内，其中50%～70%可发生惊厥，特别是足月儿。惊厥最常见的表现形式为轻微发作型或多灶性阵挛型，严重者为强直型，同时有前囟隆起等脑水肿症状、体征。病变在脑干、丘脑者，可出现中枢性呼吸衰竭、瞳孔缩小或扩大、顽固性惊厥等脑干症状，并且常在24～72小时病情恶化或死亡。少数患儿在宫内已发生缺血缺氧性脑损伤，出生时Apgar评分可正常，多脏器受损不明显，但生后数周或数月逐渐出现神经系统受损症状。

【辅助检查】

1．血生化检查①血气分析：出生时取脐血行血气分析，了解患儿宫内缺氧状况。②血清磷酸肌酸激酶同工酶（creatine kinase，CPK-BB）：主要存在于脑和神经组织中，正常值＜10U/L，脑组织受损时血和脑脊液均可升高。③神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）：主要存在于神经元，正常值＜6μg/L，神经元受损时血浆中此酶活性升高。

2．脑影像学检查①B超：具有无创、价廉、可在床边操作和进行动态随访等优点，有助于了解脑水肿、基底核和丘脑、脑室内及其周围出血等病变，但对矢状旁区损伤不敏感。可在HIE病程早期（72小时内）进行，并动态监测。②CT：有助于了解颅内出血的范围和类型，对于脑水肿、基底核和丘脑损伤、脑梗死等有一定的参考作用。最适检查时间为生后4～7天。但不能床边检查，且有放射线损伤。③磁共振成像（MRI）：无放射线损伤，对脑灰质、白质的分辨率异常清晰，且轴位、矢状位及冠状位成像，能清晰显示B超或CT不易探及的部位，对于矢状旁区损伤尤为敏感，为判断足月儿和早产儿脑损伤的类型、范围、严重程度及评估预后提供了重要的影像学信息。弥散加权磁共振（diffusion weighted imaging，DWI）对早期缺血脑组织的诊断更敏感。

3．脑电生理检查①脑电图：HIE表现为脑电活动延迟（落后于实际胎龄）、异常放电，背景活动异常（以低电压和爆发抑制为主）等。应在生后1周内检查，可客观反映脑损害的严重程度、判断预后，以及有助于惊厥的诊断。②振幅整合脑电图（aEEG）：是常规脑电图的一种简化形式，具有简便、可床边连续监测危重新生儿脑功能等优点，评估HIE程度及预测预后。

【诊断】

①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现[胎心＜100次／分，持续5分钟以上和（或）羊水Ⅲ度污染]，或者在分娩过程中有明显窒息史；②出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分和（或）出生时脐动脉血气pH≤7.00；③出生后不久出现神经系统症状，并持续至24小时以上，如意识改变（过度兴奋、嗜睡、昏迷）、肌张力改变（增高或减弱）、原始反射异常（吸吮、拥抱反射减弱或消失），病重时可有惊厥、脑干症状（呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反射迟钝或消失）和前囟张力增高；④排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。目前尚无早产儿HIE诊断标准。

【治疗】

1．支持疗法①维持良好的通气功能是支持疗法的中心，保持PaCO₂＞60～80mmHg、PaCO₂和pH在正常范围。根据血气给予不同方式的氧疗，严重者可选用机械通气、NO吸入，但应避免PaO₂过高或PaCO₂过低。②维持脑和全身良好的血流灌注是支持疗法的关键措施，避免脑灌注过低或过高。低血压可用多巴胺2～5μg/（kg·min），也可同时加用等剂量的多巴酚丁胺。③维持血糖在正常高值[4.16～5.55mmol/L（75～100mg/dl）]，以提供神经细胞代谢所需能源。

2．控制惊厥首选苯巴比妥，负荷量为20mg/kg，于15～30分钟静脉滴入，若不能控制惊厥，1小时后可加10mg/kg。12～24小时后给维持量，每日3～5mg/ kg。肝功能不良者改用苯妥英钠，剂量同苯巴比妥。顽固性抽搐者加用地西泮，每次0.1～0.3mg/kg静脉滴注；或加用水合氯醛50mg/kg灌肠。

3．治疗脑水肿避免输液过量是预防和治疗脑水肿的基础，每日液体总量不超过60～80ml/kg。颅内压增高时，首选利尿剂呋塞米，每次0.5～1mg/kg，静脉注射；严重者可用20%甘露醇，每次0.25～0.5g/kg，静脉注射，每6～12小时1次，连用3～5天。一般不主张使用糖皮质激素。

4．亚低温治疗是一项有前景的治疗措施。目前国内外已用于临床，其安全性、疗效已经得到初步肯定。应于发病6小时内治疗，持续48～72小时。

5．新生儿期后治疗病情稳定后尽早行智能和体能的康复训练，有利于促进脑功能恢复，减少后遗症。

【预后和预防】

本病预后与病情严重程度，抢救是否正确、及时有关。病情严重，惊厥、意识障碍、脑干症状持续时间超过1周，血清CPK-BB和脑电图持续异常者预后差。幸存者常留有不同程度的运动和智力障碍、癫痫等后遗症。积极推广新法复苏，防治围生期窒息是预防本病的主要方法。